Superfamili Sitokrom P450

Superfamili sitokrom P450 (CYP) adalah famili besar enzim yang mengandung heme yang melakukan sebagian besar metabolisme oksidatif obat dalam tubuh manusia. Beberapa anggotanya, terutama CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, dan CYP2C19, bertanggung jawab untuk memetabolisme sebagian besar obat yang digunakan secara klinis, dan variasi genetik yang diwariskan pada gen-gen tersebut merupakan penyebab utama perbedaan dalam respons obat.

Definition

Superfamili sitokrom P450 terdiri dari enzim monooxygenase heme-tiolat yang mengkatalisis oksidasi berbagai senyawa endogen dan eksogen, dan dalam farmakologi memediasi metabolisme oksidatif fase I utama obat.

Scope

Topik ini mencakup struktur dan peran katalitik enzim sitokrom P450 dalam oksidasi obat, famili CYP utama yang memetabolisme obat dan substratnya, serta polimorfisme genetik yang mendefinisikan fenotipe metabolisme (miskin, intermediat, normal, dan ultracepat). Topik ini memperlakukan superfamili sebagai subjek referensi farmakogenomik dan tidak memberikan instruksi peresepan.

Core questions

• Enzim sitokrom P450 mana yang memetabolisme obat tertentu?
• Bagaimana varian genetik pada gen CYP mengubah aktivitas enzim dan fenotipe metabolisme?
• Bagaimana enzim CYP berkontribusi pada interaksi obat-obat melalui induksi dan penghambatan?

Key concepts

• Katalisis monooxygenase heme-tiolat
• Isoform utama pemetabolisme obat (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Nomenklatur alel bintang (*)
• Fenotipe metabolisme: miskin, intermediat, normal, ultracepat
• Hubungan substrat, penghambat, dan penginduksi
• Terjemahan genotipe-ke-fenotipe

Mechanisms

Enzim sitokrom P450 menggunakan pusat besi heme dan oksigen molekuler, dengan elektron yang disuplai oleh NADPH melalui P450 reduktase, untuk memasukkan atom oksigen ke dalam substrat – biasanya hidroksilasi atau oksidasi terkait. Ini mengubah obat lipofilik menjadi metabolit yang lebih polar yang dapat dikonjugasikan lebih lanjut atau diekskresikan (Wilkinson, 2005). Gen yang mengkode enzim-enzim ini sangat polimorfik: alel varian (dinamai dengan nomenklatur bintang) dapat menghilangkan, mengurangi, meningkatkan, atau menggandakan aktivitas enzim, menghasilkan spektrum metabolisme yang miskin, intermediat, normal, dan ultracepat. CYP2D6 adalah contoh yang dipelajari dengan baik yang varian jumlah salinan dan urutannya mencakup seluruh rentang ini (Ingelman-Sundberg, 2004). Karena beberapa enzim CYP menangani sebagian besar obat, isoform yang sama seringkali merupakan jalur bersama untuk beberapa obat, yang mendasari banyak interaksi obat-obat metabolik (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Genotipe CYP membantu menjelaskan mengapa pasien yang diberi obat yang sama dapat mengalami paparan dan efek yang sangat berbeda, dan pengujian farmakogenomik berbasis CYP dimasukkan ke dalam kerangka kerja berbasis genotipe yang diterbitkan untuk beberapa kelas obat (Hicks et al., 2017). Entri ini menjelaskan mekanisme yang mendasari untuk referensi; dosis spesifik ditentukan oleh dokter menggunakan pedoman saat ini dan berada di luar cakupannya.

Epidemiology

Alel varian CYP umum dan frekuensinya sangat berbeda di seluruh populasi; misalnya, proporsi metabolisme CYP2D6 yang miskin dan ultracepat bervariasi berdasarkan leluhur, berkontribusi pada perbedaan populasi dalam respons obat (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

Sitokrom P450 dinamai berdasarkan puncak absorpsi karakteristik 450 nanometer dari bentuk tereduksinya yang terikat karbon monoksida, yang diamati pada awal tahun 1960-an. Dekade-dekade berikutnya menyaksikan kloning dan karakterisasi fungsional gen CYP manusia serta penemuan bahwa polimorfisme seperti pada CYP2D6 menjelaskan perbedaan yang diwariskan dalam oksidasi obat, sebuah karya yang disintesis dalam tinjauan farmakogenomik oleh Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004), dan Evans dan McLeod (2003).

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Mengapa beberapa enzim sitokrom P450 sangat penting untuk metabolisme obat?

Sejumlah kecil isoform CYP – terutama CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, dan CYP2C19 – mengoksidasi sebagian besar obat yang umum digunakan, sehingga variasi atau interaksi yang memengaruhi enzim-enzim ini dapat memengaruhi banyak obat sekaligus.

Apa itu fenotipe metabolisme?

Ini adalah klasifikasi (metabolisme miskin, intermediat, normal, atau ultracepat) yang merangkum seberapa banyak aktivitas enzim CYP fungsional yang dimiliki seseorang, berdasarkan kombinasi alel varian yang mereka bawa.