Induksi dan Inhibisi Enzim

Induksi dan inhibisi enzim adalah dua cara utama suatu zat dapat mengubah kecepatan metabolisme obat lain. Induksi meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim metabolisme, mempercepat pembersihan dan seringkali menurunkan kadar obat, sementara inhibisi menghambat aktivitas enzim, memperlambat pembersihan dan meningkatkan kadar obat. Bersama-sama, keduanya menyumbang sebagian besar interaksi obat-obat metabolik yang penting secara klinis.

Definition

Induksi enzim adalah peningkatan ekspresi atau aktivitas enzim pemetabolisme obat yang disebabkan oleh obat atau agen lain, sedangkan inhibisi enzim adalah penurunan aktivitas enzim tersebut; keduanya mengubah pembersihan metabolik obat yang diberikan bersamaan dan mendasari banyak interaksi obat-obat metabolik.

Scope

Topik ini mencakup mekanisme induksi enzim (sebagian besar melalui transkripsi gen yang dimediasi reseptor nuklir) dan inhibisi enzim (kompetitif, berbasis mekanisme, dan lainnya), perjalanan waktunya, dan bagaimana keduanya menghasilkan interaksi obat-obat. Ini adalah deskripsi referensi tentang mekanisme dan tidak menyediakan instruksi peresepan atau penyesuaian dosis.

Core questions

• Mekanisme molekuler apa yang menyebabkan enzim metabolisme terinduksi atau terinhibisi?
• Bagaimana perbedaan perjalanan waktu induksi dan inhibisi?
• Bagaimana proses-proses ini menimbulkan interaksi obat-obat yang penting secara klinis?

Key concepts

• Induksi enzim (peningkatan sintesis atau aktivitas enzim)
• Inhibisi enzim (kompetitif dan berbasis mekanisme)
• Regulasi reseptor nuklir (reseptor X pregnan, reseptor androstan konstitutif)
• Obat pelaku dan korban
• Perbedaan perjalanan waktu induksi versus inhibisi
• Interaksi obat-obat metabolik

Mechanisms

Induksi biasanya bekerja melalui reseptor nuklir yang diaktifkan ligan: obat penginduksi mengikat reseptor seperti reseptor X pregnan, yang kemudian meningkatkan transkripsi gen target termasuk enzim CYP3A, meningkatkan kadar enzim selama beberapa hari saat protein baru terakumulasi (Goodwin et al., 2002). Inhibisi bekerja lebih langsung dan seringkali lebih cepat: suatu obat dapat bersaing secara reversibel dengan obat lain untuk situs aktif enzim, atau dapat membentuk kompleks inaktivasi dalam inhibisi berbasis mekanisme (ireversibel), mengurangi aktivitas metabolik sampai obat yang terpengaruh dihilangkan atau enzim baru dibuat (Wienkers & Heath, 2005). Karena pembersihan metabolik menentukan konsentrasi obat pada kondisi tunak, penginduksi yang mempercepat metabolisme cenderung menurunkan kadar obat "korban" yang diberikan bersamaan, sementara inhibitor cenderung meningkatkannya (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Induksi dan inhibisi menjelaskan sebagian besar interaksi obat-obat yang signifikan secara klinis dan merupakan pertimbangan rutin ketika obat-obatan digabungkan. Entri ini menjelaskan mekanisme sebagai bahan referensi; keputusan tentang kombinasi obat spesifik dan perubahan dosis dibuat oleh klinisi menggunakan sumber daya interaksi terkini dan berada di luar cakupannya.

History

Induksi enzim oleh agen seperti fenobarbital diamati pada pertengahan abad ke-20, tetapi dasar molekuler menjadi jelas hanya dengan penemuan pada akhir 1990-an reseptor nuklir yang merasakan xenobiotik – reseptor X pregnan dan reseptor androstan konstitutif – yang mengatur transkripsi gen CYP (Goodwin et al., 2002). Prediksi dan manajemen sistematis interaksi metabolik dari data enzim in vitro berkembang seiring dengan penemuan obat modern (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Mengapa induksi enzim membutuhkan waktu lebih lama untuk berkembang daripada inhibisi?

Induksi biasanya membutuhkan sel untuk membuat lebih banyak protein enzim melalui peningkatan transkripsi gen, yang terakumulasi selama beberapa hari, sedangkan inhibisi dapat terjadi segera setelah obat penghambat mencapai enzim.

Apa itu obat pelaku dan korban?

Dalam interaksi metabolik, pelaku adalah obat yang menginduksi atau menghambat enzim, dan korban adalah obat yang diberikan bersamaan yang metabolismenya – dan oleh karena itu kadar dalam darahnya – berubah sebagai akibatnya.