Metabolisme dan Biotransformasi

Metabolisme, atau biotransformasi, adalah komponen metabolik (M) dari farmakokinetik: konversi enzimatik obat menjadi spesies kimia lain, biasanya metabolit yang lebih larut dalam air yang dapat dieliminasi. Sebagai area dalam farmakokinetik, ini mengatur famili reaksi, sistem enzim, dan sumber variabilitas yang menentukan seberapa cepat tubuh membersihkan obat.

Definition

Biotransformasi adalah modifikasi kimia obat yang dikatalisis enzim di dalam tubuh, secara konvensional dibagi menjadi reaksi Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis) yang memperkenalkan atau memaparkan gugus fungsional dan reaksi Fase II (konjugasi) yang melekatkan molekul endogen, bersama-sama umumnya menghasilkan metabolit yang lebih polar untuk ekskresi.

Scope

Area ini memberikan gambaran umum yang mengarahkan tentang biotransformasi obat sebagai penentu pembersihan dan paparan, serta menunjuk pada topik-topik penyusunnya: reaksi Fase I dan Fase II, sistem enzim sitokrom P450, dan variasi genetik pada enzim metabolisme. Ini bersifat edukatif dan tidak memberikan saran dosis yang diindividualisasi.

Sub-topics

• Sistem Enzim Sitokrom P450
• Polimorfisme Genetik dalam Metabolisme Obat
• Metabolisme Fase I (Oksidasi, Reduksi, Hidrolisis)
• Metabolisme Fase II (Reaksi Konjugasi)

Core questions

• Bagaimana biotransformasi mengubah obat lipofilik menjadi metabolit yang dapat diekskresikan?
• Bagaimana reaksi Fase I dan Fase II saling berhubungan?
• Mengapa kapasitas metabolik menjadi sumber utama variabilitas paparan obat antarindividu?
• Bagaimana induksi enzim, inhibisi, dan variasi genetik mengubah pembersihan metabolik?

Key concepts

• Reaksi Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
• Reaksi Fase II (konjugasi)
• Sistem enzim Sitokrom P450 (CYP)
• Pembersihan metabolik dan efek lintas pertama
• Induksi dan inhibisi enzim
• Metabolit aktif dan reaktif; aktivasi prodrug
• Polimorfisme genetik enzim metabolisme

Mechanisms

Sebagian besar metabolisme obat dikatalisis oleh enzim hati yang bekerja dalam dua langkah besar. Reaksi Fase I, yang didominasi oleh superfamili sitokrom P450, memperkenalkan atau membuka gugus fungsional polar; reaksi Fase II mengkonjugasikan obat atau produk Fase I-nya ke gugus endogen seperti asam glukuronat atau sulfat, umumnya meningkatkan kelarutan dalam air untuk ekskresi (Guengerich, 2007). Kapasitas dan aktivitas enzim-enzim ini menentukan pembersihan metabolik suatu obat dan, melalui induksi, inhibisi, dan perbedaan bawaan dalam aktivitas enzim, menjelaskan sebagian besar variabilitas antarindividu dalam respons obat (Wilkinson, 2005). Metabolisme tidak selalu menginaktivasi: beberapa metabolit aktif secara farmakologis, dan prodrug bergantung pada metabolisme untuk konversinya menjadi spesies aktif.

Clinical relevance

Perbedaan dalam kapasitas metabolik, induksi dan inhibisi enzim, serta variasi genetik pada enzim metabolisme menjelaskan sebagian besar variabilitas paparan obat antarindividu dan mendasari banyak interaksi obat-obat. Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut sebagai latar belakang untuk memahami variabilitas; ini tidak memberikan instruksi dosis atau manajemen interaksi untuk pasien mana pun.

Evidence & guidelines

Kimia biotransformasi dan perannya dalam toksisitas kimia didokumentasikan dalam tinjauan komprehensif (Guengerich, 2007), dan hubungan antara metabolisme dan variabilitas respons obat antar-pasien diringkas dalam tinjauan klinis utama (Wilkinson, 2005) dan teks standar (Rowland & Tozer, 2011). Materi tingkat enzim dan pedoman yang terperinci dibahas dalam topik-topik penyusunnya.

History

Sistem sitokrom P450 diidentifikasi sebagai mesin metabolisme obat oksidatif pada paruh kedua abad kedua puluh, dan skema dua fase biotransformasi menjadi kerangka kerja pengorganisasian untuk memahami bagaimana tubuh membuang senyawa asing. Pengakuan bahwa kapasitas metabolik adalah pendorong utama variabilitas dalam respons obat (Wilkinson, 2005) membantu menempatkan metabolisme di pusat farmakokinetik klinis.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

Apa yang dicapai biotransformasi bagi tubuh?

Ini secara kimiawi memodifikasi obat, biasanya mengubah senyawa lipofilik menjadi metabolit yang lebih larut dalam air yang dapat dieliminasi oleh ginjal dan empedu, sehingga membantu mengakhiri kerja obat dan membersihkan senyawa asing.

Mengapa metabolisme menjadi sumber utama variabilitas dalam respons obat?

Enzim metabolik berbeda dalam aktivitas antarindividu karena variasi genetik, dan aktivitasnya dapat ditingkatkan atau diturunkan oleh obat lain, sehingga dosis yang sama dapat menghasilkan paparan yang sangat berbeda tergantung pada kapasitas metabolik seseorang.