Metabolisme dan Biotransformasi Obat

Metabolisme obat, atau biotransformasi, adalah konversi enzimatik obat menjadi spesies kimia lain — biasanya metabolit yang lebih larut dalam air yang lebih mudah diekskresikan. Ini adalah cara utama tubuh untuk mengakhiri kerja banyak obat, dan juga merupakan sumber banyak variabilitas farmakokinetik serta banyak interaksi obat-obat.

Definition

Metabolisme obat (biotransformasi) adalah modifikasi kimia obat yang dikatalisis enzim, biasanya mengubahnya menjadi metabolit yang lebih polar; reaksi fase I memperkenalkan atau mengekspos gugus fungsional (terutama melalui oksidasi), dan reaksi fase II mengkonjugasikan obat atau produk fase I-nya dengan molekul endogen.

Scope

Entri ini mencakup reaksi fase I dan fase II biotransformasi, sistem enzim sitokrom P450, pembentukan metabolit aktif dan reaktif, regulasi enzim metabolisme oleh reseptor xenobiotik, dan dasar interaksi obat metabolik. Ini adalah referensi konseptual dan tidak memberikan panduan dosis.

Core questions

• Enzim apa yang melakukan biotransformasi, dan bagaimana reaksi fase I dan fase II berbeda?
• Bagaimana metabolisme mengubah obat menjadi spesies yang lebih mudah diekskresikan, dan kadang-kadang lebih atau kurang aktif?
• Bagaimana enzim sitokrom P450 mendasari banyak interaksi obat-obat?
• Apa yang mengatur ekspresi enzim pemetabolisme obat?

Key concepts

• Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
• Fase II (konjugasi: glukuronidasi, sulfasi, asetilasi)
• Famili enzim Sitokrom P450 (CYP)
• Metabolit aktif dan reaktif
• Aktivasi prodrug
• Induksi dan inhibisi enzim
• Metabolisme lintas pertama (presistemik)
• Variasi farmakogenetik dalam metabolisme

Key theories

Kerangka kerja biotransformasi Fase I / Fase II

Mengorganisasikan metabolisme menjadi reaksi fungsionalisasi (fase I, didominasi oksidasi yang dimediasi sitokrom P450) yang memperkenalkan atau membuka gugus reaktif, dan reaksi konjugasi (fase II) yang melekatkan gugus endogen polar untuk menghasilkan produk yang sangat larut dalam air dan mudah diekskresikan.

Regulasi enzim pemetabolisme oleh reseptor xenobiotik

Reseptor nuklir yang diaktifkan ligan (seperti PXR dan CAR) merasakan obat dan xenobiotik lainnya serta menginduksi enzim dan transporter yang membuangnya, memberikan dasar molekuler untuk induksi enzim dan respons metabolik adaptif.

Mechanisms

Biotransformasi umumnya berlangsung dalam dua fase yang terkoordinasi. Reaksi fase I — yang terpenting adalah oksidasi yang dikatalisis oleh superfamili sitokrom P450 (CYP) — memperkenalkan atau mengekspos gugus fungsional polar; reaksi fase II kemudian mengkonjugasikan obat atau metabolit fase I-nya dengan asam glukuronat, sulfat, glutation, atau molekul endogen lainnya untuk menghasilkan produk yang sangat larut dalam air yang cocok untuk ekskresi. Metabolisme biasanya menginaktivasi obat, tetapi juga dapat menghasilkan metabolit aktif atau mengaktifkan prodrug, dan kadang-kadang menghasilkan metabolit yang secara kimiawi reaktif yang terlibat dalam toksisitas. Karena enzim CYP individual menangani banyak substrat, satu obat dapat menghambat atau menginduksi metabolisme obat lain, menghasilkan interaksi obat-obat; reseptor nuklir yang merasakan xenobiotik seperti PXR dan CAR memediasi induksi dengan meregulasi enzim yang relevan.

Clinical relevance

Metabolisme adalah penentu utama berapa lama dan seberapa kuat suatu obat bekerja serta merupakan sumber utama interaksi obat-obat dan variabilitas antar-individu, yang sangat penting untuk menafsirkan paparan obat. Entri ini adalah referensi mekanistik dan tidak memberikan saran pengobatan atau dosis yang individual.

Evidence & guidelines

Kerangka kerja sitokrom P450 dan penggunaan substrat serta inhibitor probe mendasari panduan regulasi tentang penilaian interaksi obat-obat metabolik selama pengembangan obat, dan skema fase I / fase II dikodifikasi di seluruh teks farmakologi dan farmakokinetik klinis.

History

Studi sistematis biotransformasi berkembang sepanjang abad kedua puluh ketika reaksi oksidatif, reduktif, dan konjugatif dikatalogkan dan diorganisasikan ke dalam skema fase I dan fase II. Penemuan dan karakterisasi sitokrom P450 sebagai sistem enzim pengoksidasi serbaguna mengubah bidang ini, menjelaskan baik luasnya oksidasi obat maupun dasar dari banyak interaksi. Identifikasi selanjutnya reseptor nuklir yang merasakan xenobiotik menjelaskan bagaimana paparan obat menginduksi enzim yang memetabolismenya.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metabolisme fase I dan fase II?

Reaksi fase I (terutama oksidasi sitokrom P450) memperkenalkan atau mengekspos gugus fungsional reaktif, sementara reaksi fase II mengkonjugasikan obat atau produk fase I-nya dengan molekul endogen polar untuk membuatnya larut dalam air dan mudah diekskresikan.

Apakah metabolisme selalu menginaktivasi obat?

Tidak. Metabolisme biasanya menginaktivasi obat, tetapi juga dapat menghasilkan metabolit yang aktif secara farmakologis, mengaktifkan prodrug yang tidak aktif, atau kadang-kadang menghasilkan metabolit reaktif yang terkait dengan toksisitas.