Metabolisme Fase I (Oksidasi, Reduksi, Hidrolisis)

Metabolisme Fase I meliputi reaksi fungsionalisasi biotransformasi — oksidasi, reduksi, dan hidrolisis — yang memperkenalkan atau mengekspos gugus fungsional polar pada molekul obat. Reaksi-reaksi ini, yang didominasi oleh enzim sitokrom P450, umumnya mempersiapkan senyawa untuk konjugasi Fase II atau secara langsung menghasilkan metabolit yang lebih larut dalam air (dan terkadang lebih reaktif).

Definition

Metabolisme Fase I adalah serangkaian reaksi biotransformasi yang memfungsionalisasi obat — menambahkan atau menyingkap gugus reaktif melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis — umumnya menghasilkan metabolit yang lebih polar atau substrat untuk konjugasi Fase II selanjutnya.

Scope

Topik ini mencakup tiga jenis reaksi Fase I, sistem enzim yang melaksanakannya, dan konsekuensi fungsionalisasi terhadap klirens, aktivitas metabolit, dan pembentukan metabolit reaktif. Ini bersifat edukatif dan tidak menawarkan panduan dosis.

Core questions

• Apa yang membedakan oksidasi, reduksi, dan hidrolisis sebagai reaksi Fase I?
• Enzim mana yang mengkatalisis oksidasi Fase I utama?
• Bagaimana fungsionalisasi mempersiapkan obat untuk konjugasi Fase II?
• Kapan reaksi Fase I menghasilkan metabolit aktif atau reaktif?

Key concepts

• Reaksi fungsionalisasi
• Oksidasi (dimediasi sitokrom P450)
• Reduksi
• Hidrolisis (esterase, amidase, epoksida hidrolase)
• Metabolit reaktif dan aktif
• Monooxygenase yang mengandung flavin
• Paparan substrat gugus polar untuk konjugasi

Mechanisms

Reaksi Fase I bekerja pada molekul obat itu sendiri untuk menciptakan atau menyingkap gugus fungsional. Oksidasi adalah yang paling banyak dan dilakukan terutama oleh superfamili sitokrom P450, dengan kontribusi dari monooxygenase yang mengandung flavin dan oksidase lainnya; reaksi-reaksi ini menghidroksilasi atom karbon, mendealkilasi heteroatom, dan mengoksidasi nitrogen atau sulfur (Guengerich, 2007). Reduksi (misalnya gugus azo, nitro, atau karbonil) dan hidrolisis (ester dan amida oleh esterase dan amidase, atau epoksida oleh epoksida hidrolase) melengkapi rangkaian ini. Gugus yang baru diperkenalkan meningkatkan polaritas dan menyediakan pegangan kimia untuk konjugasi Fase II. Karena oksidasi dapat menghasilkan zat antara elektrofilik, metabolisme Fase I juga merupakan tahap di mana metabolit reaktif yang terlibat dalam toksisitas dapat muncul (Guengerich, 2007). Kapasitas keseluruhan enzim-enzim ini, terutama P450, adalah penentu utama klirens metabolik dan variabilitas antar-pasien dalam paparan (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

Kapasitas Fase I, dan modulasinya oleh induksi enzim, inhibisi, dan variasi genetik, berkontribusi pada perbedaan paparan obat antar individu dan toksisitas terkait metabolit reaktif. Entri ini menjelaskan kimia dan enzimologi sebagai materi referensi; ini bukan dasar untuk keputusan dosis atau interaksi individu.

Evidence & guidelines

Kimia reaksi dan peran dominan sitokrom P450 dalam fungsionalisasi oksidatif didokumentasikan dalam tinjauan komprehensif (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013), dan hubungan antara kapasitas metabolik Fase I dan variabilitas respons obat dirangkum dalam tinjauan klinis utama (Wilkinson, 2005) dan teks standar (Rowland & Tozer, 2011).

History

Pengakuan bahwa oksidasi obat dikatalisis oleh hemoprotein dengan absorbansi khas 450 nm menetapkan sitokrom P450 sebagai sistem enzim Fase I sentral pada akhir abad kedua puluh. Skema dua fase — fungsionalisasi diikuti oleh konjugasi — menjadi kerangka standar untuk menggambarkan biotransformasi, dengan pekerjaan selanjutnya menekankan keragaman reaksi P450 dan perannya dalam menghasilkan metabolit reaktif (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metabolisme Fase I dan Fase II?

Reaksi Fase I memfungsionalisasi obat — menambahkan atau mengekspos gugus reaktif melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis — sedangkan reaksi Fase II mengkonjugasikan obat atau produk Fase I-nya ke molekul endogen. Fase I sering, tetapi tidak selalu, mendahului Fase II.

Apakah reaksi Fase I selalu menonaktifkan obat?

Tidak. Fungsionalisasi dapat menghasilkan metabolit yang aktif secara farmakologis, tidak aktif, atau reaktif secara kimiawi; prodrug khususnya bergantung pada reaksi Fase I (atau Fase II) untuk menghasilkan bentuk aktifnya.