Metabolisme dan Biotransformasi

Metabolisme obat, atau biotransformasi, adalah konversi enzimatik obat menjadi spesies kimia lain — biasanya metabolit yang lebih larut dalam air yang lebih mudah diekskresikan. Secara konvensional, ini dibagi menjadi reaksi Fase I, yang memperkenalkan atau memaparkan gugus fungsional, dan reaksi Fase II, yang mengkonjugasikan obat atau produk Fase I-nya ke molekul endogen.

Definition

Biotransformasi adalah modifikasi kimia obat yang dikatalisis enzim di dalam tubuh, biasanya mengubah senyawa lipofilik menjadi metabolit yang lebih polar yang dapat dieliminasi; ini mencakup reaksi Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis) dan Fase II (konjugasi).

Scope

Topik ini mencakup transformasi enzimatik obat, famili reaksi Fase I dan Fase II, peran sentral sistem sitokrom P450 dalam metabolisme hepatik, dan konsekuensi metabolisme untuk klirens dan interaksi obat. Ini memperlakukan metabolisme sebagai penentu disposisi; bersifat edukatif dan tidak memberikan saran dosis individual.

Core questions

• Sistem enzim apa yang melakukan reaksi Fase I dan Fase II utama?
• Bagaimana aktivitas sitokrom P450 mengatur klirens metabolik banyak obat?
• Mengapa metabolisme biasanya meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan membantu ekskresi?
• Bagaimana induksi dan inhibisi enzim menghasilkan interaksi obat yang relevan secara klinis?

Key concepts

• Reaksi Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
• Reaksi Fase II (konjugasi)
• Sistem enzim Sitokrom P450 (CYP)
• Metabolisme hepatik dan efek lintas pertama
• Induksi dan inhibisi enzim
• Metabolit aktif dan reaktif
• Aktivasi prodrug
• Interaksi obat-obat metabolik

Mechanisms

Sebagian besar metabolisme obat dikatalisis oleh enzim hepatik. Reaksi Fase I — terutama oksidasi yang dilakukan oleh superfamili sitokrom P450 — memperkenalkan atau menyingkap gugus fungsional polar, sementara reaksi Fase II mengkonjugasikan obat atau metabolitnya ke gugus seperti asam glukuronat atau sulfat, selanjutnya meningkatkan kelarutan dalam air untuk ekskresi (Guengerich, 2001). Kapasitas enzim-enzim ini, bersama dengan aliran darah hepatik, menentukan klirens hepatik suatu obat: untuk obat dengan ekstraksi tinggi, klirens dibatasi oleh aliran, sedangkan untuk obat dengan ekstraksi rendah, klirens diatur oleh aktivitas enzim dan pengikatan protein (Wilkinson & Shand, 1975). Karena enzim P450 dapat diinduksi atau dihambat oleh senyawa yang diberikan bersamaan, metabolisme adalah tempat utama interaksi obat-obat, dan data in vitro digunakan untuk mengantisipasi interaksi tersebut sebelumnya (Wienkers & Heath, 2005). Metabolisme tidak selalu menginaktivasi: beberapa metabolit aktif secara farmakologis, dan prodrug bergantung pada metabolisme untuk aktivasi.

Clinical relevance

Kapasitas metabolik, induksi dan inhibisi enzim, serta variasi genetik pada enzim metabolisme menjelaskan sebagian besar variabilitas paparan obat antar individu dan mendasari banyak interaksi obat-obat. Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut sebagai latar belakang untuk memahami interaksi dan variabilitas; ini tidak memberikan instruksi dosis atau manajemen interaksi untuk pasien mana pun.

Evidence & guidelines

Panduan regulasi tentang evaluasi interaksi obat-obat dibangun di atas kerangka sitokrom P450 dan pada prinsip memproyeksikan interaksi in vivo dari data enzim in vitro (Wienkers & Heath, 2005). Kimia reaksi dan model fisiologis klirens hepatik didokumentasikan dalam tinjauan komprehensif (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) dan teks standar (Rowland & Tozer, 2011).

History

Sistem sitokrom P450 diidentifikasi sebagai mesin metabolisme obat oksidatif pada paruh kedua abad kedua puluh, dan model fisiologis yang menghubungkan klirens hepatik dengan aliran darah organ dan aktivitas enzimatik intrinsik diartikulasikan pada tahun 1975 (Wilkinson & Shand). Karakterisasi selanjutnya dari keragaman reaksi P450 (Guengerich, 2001) dan prediksi interaksi in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) memperluas bidang ini menuju penilaian prospektif rutin interaksi metabolik.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metabolisme Fase I dan Fase II?

Reaksi Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis) memperkenalkan atau memaparkan gugus fungsional reaktif, seringkali melalui enzim sitokrom P450. Reaksi Fase II mengkonjugasikan obat atau produk Fase I-nya ke molekul endogen, umumnya menghasilkan senyawa yang lebih larut dalam air yang lebih mudah diekskresikan.

Mengapa sistem sitokrom P450 begitu penting dalam metabolisme obat?

Superfamili sitokrom P450 mengkatalisis sebagian besar reaksi oksidatif Fase I untuk obat-obatan yang digunakan secara klinis. Karena enzim-enzim ini dapat diinduksi atau dihambat oleh senyawa lain, mereka adalah sumber utama interaksi obat-obat metabolik dan variabilitas antar individu dalam paparan obat.