Metabolisme Fase I: Oksidasi dan Reduksi

Metabolisme Fase I meliputi reaksi fungsionalisasi biotransformasi obat — oksidasi, reduksi, dan hidrolisis — yang memperkenalkan atau menyingkap gugus kimia reaktif seperti gugus hidroksil, amino, atau karboksil. Reaksi-reaksi ini, yang didominasi oleh oksidasi yang dikatalisis oleh enzim sitokrom P450, sedikit meningkatkan polaritas obat dan sering kali mempersiapkannya untuk reaksi konjugasi Fase II. Fase I dapat menginaktivasi obat, mengaktivasi prodrug, atau menghasilkan zat antara yang reaktif.

Definition

Metabolisme Fase I adalah serangkaian reaksi fungsionalisasi — oksidasi, reduksi, dan hidrolisis — yang menambahkan atau mengekspos gugus fungsional polar pada obat, biasanya melalui sitokrom P450 dan enzim oksidoreduktase lainnya, mengubah aktivitasnya dan mempersiapkannya untuk ekskresi atau konjugasi lebih lanjut.

Scope

Topik ini mencakup kimia reaksi Fase I, terutama oksidasi yang dikatalisis sitokrom P450 (hidroksilasi, dealkilasi, epoksidasi, oksidasi heteroatom) bersama dengan reduksi dan kontribusi oksidoreduktase non-CYP seperti monooksigenase yang mengandung flavin. Topik ini memperlakukan Fase I sebagai topik kimia dan farmakologi dalam metabolisme obat, yang berbeda dari tetapi berkontribusi pada konjugasi Fase II; ini bukan panduan dosis klinis.

Core questions

• Perubahan kimia apa yang mendefinisikan reaksi fungsionalisasi Fase I?
• Mengapa oksidasi yang dikatalisis sitokrom P450 merupakan jalur Fase I yang dominan?
• Bagaimana reduksi dan hidrolisis berkontribusi pada metabolisme Fase I?
• Kapan reaksi Fase I menginaktivasi, mengaktivasi, atau mengbioaktivasi obat?
• Bagaimana metabolisme Fase I berhubungan dengan konjugasi Fase II selanjutnya?

Key concepts

• Reaksi fungsionalisasi
• Oksidasi sitokrom P450
• Hidroksilasi dan dealkilasi
• Epoksidasi dan oksidasi heteroatom
• Reaksi reduksi
• Hidrolisis (esterase dan amidase)
• Monooksigenase yang mengandung flavin
• Zat antara reaktif
• Aktivasi prodrug

Mechanisms

Sebagian besar metabolisme Fase I bersifat oksidatif dan dilakukan oleh monooksigenase sitokrom P450, yang menggunakan oksigen molekuler dan NADPH untuk memasukkan satu atom oksigen ke dalam substrat. Reaksi karakteristik meliputi hidroksilasi alifatik dan aromatik, N- dan O-dealkilasi, epoksidasi ikatan rangkap, dan oksidasi heteroatom nitrogen dan sulfur; oksidoreduktase lain seperti monooksigenase yang mengandung flavin dan monoamina oksidase berkontribusi pada substrat tertentu. Reaksi reduktif (dari gugus nitro, azo, dan karbonil) dan reaksi hidrolitik (pemutusan ester dan amida oleh esterase dan amidase) melengkapi repertoar fungsionalisasi. Efek bersihnya adalah metabolit yang lebih polar yang membawa pegangan untuk konjugasi Fase II; di mana oksidasi menghasilkan spesies elektrofilik seperti arena oksida atau kuinon, kimia yang sama dapat mendasari bioaktivasi dan toksisitas.

Clinical relevance

Metabolisme Fase I mengatur seberapa cepat banyak obat dibersihkan dan merupakan langkah yang paling sering diubah oleh induksi atau penghambatan enzim dan oleh perbedaan genetik pada enzim CYP, yang membantu menjelaskan variabilitas antarindividu dalam respons obat. Ini juga merupakan jalur di mana beberapa prodrug diaktivasi dan di mana beberapa obat membentuk metabolit reaktif. Entri ini menjelaskan mekanisme kimia tersebut sebagai pengetahuan referensi dan tidak memberikan dosis individual atau saran pengobatan.

Evidence & guidelines

Bukti tentang jalur Fase I terutama berasal dari studi in vitro dengan enzim rekombinan, mikrosom hati, dan hepatosit, dilengkapi dengan data farmakokinetik manusia dan analisis struktur-aktivitas, sebagaimana disintesis dalam tinjauan dan teks metabolisme obat. Panduan regulasi metabolisme obat dan interaksi obat (misalnya dari US FDA dan EMA) dibangun di atas bukti ini, tetapi entri topik ini adalah gambaran umum pendidikan daripada protokol.

History

Fase I dan Fase II dibedakan secara konseptual pada pertengahan abad kedua puluh sebagai tahap fungsionalisasi dan konjugasi biotransformasi. Identifikasi sitokrom P450 sebagai pigmen pengaktivasi oksigen yang bertanggung jawab atas oksidasi obat mikrosomal pada awal tahun 1960-an, dan studi mekanistik selanjutnya tentang siklus katalitiknya, menetapkan oksidasi sebagai proses Fase I sentral dan menjadikan kimia reaksi-reaksi ini sebagai dasar metabolisme obat modern.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Mengapa oksidasi merupakan reaksi Fase I yang paling umum?

Karena famili enzim sitokrom P450 melimpah di hati dan secara luas toleran terhadap substrat, reaksi oksidatif seperti hidroksilasi dan dealkilasi menangani sebagian besar fungsionalisasi obat.

Apakah setiap obat menjalani Fase I sebelum Fase II?

Tidak. Banyak obat sudah memiliki gugus fungsional yang sesuai dan dikonjugasikan langsung di Fase II, sementara yang lain dieliminasi tanpa perubahan; Fase I mendahului Fase II hanya jika pegangan fungsional harus ditambahkan atau diekspos terlebih dahulu.