Enzim Konjugasi Fase II

Enzim konjugasi fase II melekatkan gugus kimia endogen — seperti asam glukuronat, sulfat, glutation, atau gugus asetil — pada obat atau metabolit fase I-nya, membuatnya lebih larut dalam air dan lebih mudah diekskresikan. Enzim transferase ini, termasuk UDP-glukuronosiltransferase, sulfotransferase, glutation S-transferase, N-asetiltransferase, dan tiopurin S-metiltransferase, merupakan bagian penting dan bervariasi secara genetik dari metabolisme obat.

Definition

Enzim konjugasi fase II adalah enzim transferase yang secara kovalen melekatkan gugus endogen (seperti asam glukuronat, sulfat, glutation, gugus asetil, atau gugus metil) pada obat atau metabolitnya, umumnya meningkatkan kelarutan dalam air dan mendorong eliminasi.

Scope

Topik ini mencakup famili enzim fase II (konjugasi) utama, reaksi konjugasi yang dikatalisisnya, dan konsekuensi farmakogenomik dari variasi genetiknya. Ini adalah deskripsi referensi tentang mekanisme dan tidak memberikan instruksi dosis atau pengobatan.

Core questions

• Reaksi konjugasi dan famili enzim apa saja yang membentuk metabolisme fase II?
• Bagaimana variasi genetik pada enzim konjugasi memengaruhi eliminasi dan toksisitas obat?
• Kapan konjugasi menginaktivasi obat dibandingkan mengubah disposisinya dengan cara lain?

Key concepts

• Glukuronidasi (UDP-glukuronosiltransferase, UGT)
• Sulfasi (sulfotransferase, SULT)
• Konjugasi glutation (glutation S-transferase, GST)
• Asetilasi (N-asetiltransferase, NAT1/NAT2)
• Metilasi (misalnya, tiopurin S-metiltransferase, TPMT)
• Transfer gugus endogen yang bergantung pada kofaktor
• Polimorfisme genetik dan defisiensi enzim

Mechanisms

Enzim fase II mengkatalisis transfer gugus endogen dari kofaktor ke gugus fungsional pada obat atau metabolit fase I-nya. Glukuronidasi, jalur yang paling menonjol, dilakukan oleh UDP-glukuronosiltransferase menggunakan UDP-glukuronat; jalur lain termasuk sulfasi, konjugasi glutation, asetilasi, dan metilasi (Tukey & Strassburg, 2000). Gugus yang ditambahkan biasanya meningkatkan kelarutan dalam air dan menghilangkan aktivitas farmakologis, memfasilitasi ekskresi bilier atau ginjal (Wilkinson, 2005). Beberapa dari enzim ini sangat polimorfik, sehingga defisiensi bawaan atau penurunan aktivitas dapat memperlambat eliminasi dan meningkatkan paparan — contoh farmakogenomik klasik adalah penurunan aktivitas tiopurin S-metiltransferase yang memengaruhi penanganan tiopurin (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Variasi dalam konjugasi fase II menjelaskan sebagian dari perbedaan antarindividu dalam paparan obat dan, untuk beberapa obat, risiko akumulasi ketika enzim konjugasi mengalami defisiensi. Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut sebagai bahan referensi dan bukan dasar untuk keputusan dosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Defisiensi genetik pada enzim fase II bervariasi frekuensinya di berbagai populasi; misalnya, proporsi asetilator lambat dan cepat (mencerminkan variasi NAT2) dan pembawa tiopurin S-metiltransferase aktivitas rendah berbeda berdasarkan keturunan, berkontribusi pada perbedaan populasi dalam penanganan obat (Evans & McLeod, 2003).

History

Konjugasi diakui sebagai fase kedua dari dua fase metabolisme obat R. T. Williams, dan famili transferase individu secara progresif dikloning dan dikarakterisasi sepanjang akhir abad kedua puluh. Penemuan farmakogenetik — terutama polimorfisme asetilasi dan defisiensi tiopurin S-metiltransferase — menetapkan enzim fase II sebagai sumber variasi bawaan yang bermakna secara klinis, dengan UDP-glukuronosiltransferase ditinjau secara rinci oleh Tukey dan Strassburg (2000).

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Apa yang dilakukan konjugasi terhadap obat?

Ini melekatkan gugus kimia endogen pada obat atau metabolitnya, biasanya membuat molekul lebih larut dalam air dan tidak aktif secara farmakologis sehingga tubuh dapat mengekskresikannya dengan lebih mudah.

Mengapa defisiensi enzim fase II penting?

Jika enzim konjugasi memiliki aktivitas yang berkurang atau tidak ada karena variasi genetik, obat yang bergantung pada enzim tersebut mungkin dieliminasi lebih lambat dan terakumulasi, yang dapat meningkatkan risiko efek terkait dosis untuk obat-obatan yang terpengaruh.