Metabolisme dan Biotransformasi Obat

Metabolisme obat, atau biotransformasi, adalah serangkaian reaksi kimia yang dikatalisis oleh enzim di mana tubuh mengubah obat dan senyawa asing lainnya (xenobiotik) menjadi molekul yang berbeda yang disebut metabolit. Reaksi-reaksi ini biasanya membuat obat lipofilik lebih larut dalam air sehingga dapat diekskresikan, dan dapat menginaktivasi obat, terkadang mengaktifkan prodrug, dan kadang-kadang menghasilkan spesies reaktif yang berkontribusi terhadap toksisitas. Sebagai bidang kimia medisinal dan farmasi, ini menghubungkan struktur kimia suatu molekul dengan nasib biologisnya.

Definition

Metabolisme obat (biotransformasi) adalah konversi enzimatik suatu obat menjadi satu atau lebih metabolit yang berbeda secara kimiawi, biasanya meningkatkan hidrofilisitas untuk memfasilitasi eliminasi dan mengubah aktivitas farmakologis serta toksikologis senyawa induk.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada bagaimana tubuh secara kimiawi mengubah obat: pembagian klasik menjadi reaksi Fase I (fungsionalisasi) dan Fase II (konjugasi), famili enzim utama yang mengkatalisisnya, faktor genetik dan lingkungan yang menyebabkan metabolisme bervariasi antar individu, dan pembentukan metabolit toksik. Ini membingkai metabolisme sebagai topik kimia dan farmakologi yang mendasari desain obat, ilmu absorpsi-distribusi-metabolisme-ekskresi (ADME), dan prediksi interaksi obat; ini bukan panduan dosis klinis.

Sub-topics

• Sistem Sitokrom P450 dan Interaksi Obat
• Variasi Genetik dalam Metabolisme Obat
• Metabolisme Fase I: Oksidasi dan Reduksi
• Metabolisme Fase II: Reaksi Konjugasi
• Pembentukan dan Bioaktivasi Metabolit Toksik

Core questions

• Bagaimana tubuh secara kimiawi mengubah obat menjadi metabolit yang dapat diekskresikan?
• Apa yang membedakan reaksi fungsionalisasi Fase I dari reaksi konjugasi Fase II?
• Famili enzim mana yang melakukan biotransformasi, dan apa yang menentukan aktivitasnya?
• Mengapa laju dan jalur metabolisme sangat bervariasi antar individu?
• Kapan metabolisme menginaktivasi obat, mengaktifkan prodrug, atau menciptakan metabolit toksik?

Key concepts

• Biotransformasi
• Reaksi Fase I (fungsionalisasi)
• Reaksi Fase II (konjugasi)
• Enzim sitokrom P450
• Metabolisme lintas pertama
• Aktivasi prodrug
• Metabolit reaktif (toksik)
• Induksi dan inhibisi enzim
• Variabilitas farmakogenetik
• Klirens dan eliminasi

Mechanisms

Biotransformasi secara konvensional diorganisasikan menjadi dua tahap. Reaksi Fase I memperkenalkan atau membuka gugus fungsional (misalnya gugus hidroksil, amino, atau karboksil) melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis, paling sering dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 (CYP); reaksi-reaksi ini sedikit meningkatkan polaritas dan seringkali menginaktivasi obat, meskipun juga dapat menghasilkan zat antara reaktif. Reaksi Fase II kemudian mengkonjugasikan obat induk atau metabolit Fase I-nya dengan molekul endogen seperti asam glukuronat, sulfat, glutation, atau gugus asetil atau metil, umumnya menghasilkan produk yang jauh lebih larut dalam air dan mudah diekskresikan. Keseimbangan di antara sistem enzim ini, bersama dengan induksi atau inhibisinya oleh obat lain dan aktivitas yang ditentukan secara genetik, mengatur berapa banyak obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dan berapa lama obat tersebut bertahan.

Clinical relevance

Memahami biotransformasi menjelaskan mengapa obat berbeda dalam durasi kerjanya, mengapa dua obat yang diberikan bersamaan dapat mengubah kadar satu sama lain melalui enzim bersama, dan mengapa beberapa pasien memetabolisme obat jauh lebih cepat atau lebih lambat daripada yang lain. Ini mendasari desain prodrug dan molekul yang stabil secara metabolik serta interpretasi studi interaksi obat dan farmakogenetik. Area ini menjelaskan dasar kimia dan biologis dari fenomena ini dan bukan merupakan sumber dosis individual atau instruksi pengobatan.

Evidence & guidelines

Pengetahuan di bidang ini didasarkan pada studi enzim in vitro dan mikrosom, data farmakokinetik hewan dan manusia, serta analisis struktur-aktivitas, yang disintesis dalam tinjauan naratif dan buku teks metabolisme obat. Pedoman regulasi tentang studi metabolisme obat dan interaksi obat (misalnya dari US FDA dan EMA) dan kerangka kerja dosis farmakogenetik (seperti CPIC dan Dutch Pharmacogenetics Working Group) menerjemahkan ilmu ini ke dalam ekspektasi untuk pengembangan dan peresepan obat, tetapi entri area itu sendiri adalah tinjauan edukasi daripada protokol klinis.

History

Pengakuan bahwa tubuh secara kimiawi mengubah obat berasal dari studi abad kesembilan belas tentang zat-zat seperti asam benzoat, tetapi metabolisme obat modern terbentuk pada pertengahan abad kedua puluh dengan pembagian konseptual biotransformasi oleh R. T. Williams menjadi reaksi fungsionalisasi dan konjugasi. Penemuan dan karakterisasi enzim sitokrom P450 dari tahun 1960-an dan seterusnya, dan kemudian kloning molekuler famili enzim CYP dan konjugasi manusia, mengubah bidang ini menjadi ilmu kimia mekanistik yang penting untuk penemuan obat dan prediksi ADME.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson
• B. Kevin Park

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2001

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metabolisme obat dan biotransformasi?

Kedua istilah ini digunakan secara bergantian untuk konversi kimiawi obat yang dikatalisis enzim menjadi metabolit; 'biotransformasi' menekankan perubahan kimiawi, sedangkan 'metabolisme obat' adalah label farmakologis yang umum.

Apakah metabolisme selalu menginaktivasi obat?

Tidak. Metabolisme biasanya mengurangi aktivitas dan membantu ekskresi, tetapi dapat mengubah prodrug yang tidak aktif menjadi bentuk aktifnya, atau menghasilkan metabolit reaktif yang berkontribusi terhadap toksisitas.