विषाक्तता के प्रति आनुवंशिक संवेदनशीलता

विषाक्तता के प्रति आनुवंशिक संवेदनशीलता यह जांच करती है कि दवा चयापचय, परिवहन और लक्ष्यों को नियंत्रित करने वाले जीनों में वंशानुगत भिन्नता कुछ लोगों को समान जोखिम के प्रति दूसरों की तुलना में कहीं अधिक संवेदनशील कैसे बनाती है। एक मानक खुराक जो अधिकांश के लिए सुरक्षित है, वह एक खराब मेटाबोलाइज़र के लिए विषाक्त हो सकती है जो एजेंट को धीरे-धीरे साफ करता है, या किसी ऐसे व्यक्ति में विषहरण में विफल हो सकती है जिसमें एक प्रमुख एंजाइम की कमी हो।

Definition

विषाक्तता के प्रति आनुवंशिक संवेदनशीलता विषाक्त एजेंटों के प्रति भेद्यता में भिन्नता है जो उन एजेंटों के अवशोषण, चयापचय, परिवहन और लक्ष्य प्रतिक्रिया को नियंत्रित करने वाले जीनों में वंशानुगत बहुरूपता से उत्पन्न होती है, जिससे जीनोटाइप प्रभावी आंतरिक खुराक और नुकसान के जोखिम को आकार देता है।

Scope

यह विषय विभेदक विषाक्त संवेदनशीलता के आनुवंशिक आधार को शामिल करता है - दवा-चयापचय एंजाइमों जैसे साइटोक्रोम P450 परिवार, संयुग्मन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में भिन्नता - और फार्माकोजेनेटिक्स का क्षेत्र जो इसका अध्ययन करता है। यह बताता है कि वंशानुगत मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप जोखिम को विभिन्न आंतरिक खुराक और जोखिमों में कैसे परिवर्तित करते हैं। यह तंत्र और साक्ष्य का वर्णन करता है और आनुवंशिक-परीक्षण या नुस्खे संबंधी सलाह का स्रोत नहीं है।

Core questions

• मेटाबोलाइज़िंग एंजाइमों में वंशानुगत भिन्नता एक मानक जोखिम द्वारा उत्पादित आंतरिक खुराक को कैसे बदलती है?
• एक ही खुराक अधिकांश लोगों के लिए सुरक्षित लेकिन एक खराब मेटाबोलाइज़र के लिए विषाक्त क्यों हो सकती है?
• जीनोटाइप-परिभाषित मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप (खराब, मध्यवर्ती, व्यापक, अल्ट्रा-रैपिड) कैसे उत्पन्न होते हैं और उनका क्या अर्थ है?
• कब वंशानुगत संवेदनशीलता, खुराक के बजाय, एक गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रिया की व्याख्या करती है?

Key concepts

• फार्माकोजेनेटिक बहुरूपता
• साइटोक्रोम P450 एंजाइम भिन्नता
• मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप (खराब, मध्यवर्ती, व्यापक, अल्ट्रा-रैपिड)
• जीनोटाइप द्वारा जैव-सक्रियण बनाम विषहरण
• ट्रांसपोर्टर और संयुग्मन-एंजाइम प्रकार
• जीनोटाइप-निर्भर आंतरिक खुराक

Mechanisms

कई ज़ेनोबायोटिक्स को एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों द्वारा नियंत्रित किया जाता है जिनके जीन बहुरूपी होते हैं, इसलिए विभिन्न वंशानुगत प्रकार विभिन्न मात्रा में एंजाइम गतिविधि उत्पन्न करते हैं। खराब मेटाबोलाइज़र में एक प्रभावित एंजाइम द्वारा साफ की गई दवा या विषाक्त पदार्थ एक दिए गए जोखिम के लिए उच्च सांद्रता में जमा होता है, जिससे विषाक्तता का जोखिम बढ़ जाता है, जबकि अल्ट्रा-रैपिड मेटाबोलाइज़र इसे तेजी से साफ करते हैं। जहां एक एंजाइम एक प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट को विषहरण करता है, कम-गतिविधि वाले प्रकार अधिक हानिकारक मध्यवर्ती छोड़ते हैं; जहां एक एंजाइम एक पदार्थ को जैव-सक्रिय करता है, प्रकार की गतिविधि यह बदल देती है कि कितना विषाक्त उत्पाद बनता है। ट्रांसपोर्टरों में भिन्नता यह बदल देती है कि कितना एजेंट संवेदनशील ऊतकों तक पहुंचता है, और दवा लक्ष्यों में भिन्नता एक दी गई सांद्रता के प्रति प्रतिक्रिया को बदल देती है। शुद्ध प्रभाव यह है कि जीनोटाइप आंतरिक खुराक और खुराक-प्रतिक्रिया संबंध को बदल देता है, जिससे संवेदनशीलता वंशानुगत हो जाती है।

Clinical relevance

दवा के प्रबंधन में वंशानुगत भिन्नता गंभीर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के एक हिस्से को रेखांकित करती है और कुछ सेटिंग्स में फार्माकोजेनेटिक परीक्षण के लिए तर्क है। यह प्रविष्टि शैक्षिक है, यह समझाती है कि जीनोटाइप विभेदक विषाक्त संवेदनशीलता में कैसे योगदान देता है; यह विशिष्ट परीक्षणों की सिफारिश नहीं करती है, किसी व्यक्ति के जीनोटाइप की व्याख्या नहीं करती है, या नुस्खे या खुराक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण फार्माकोजेनेटिक प्रकार सामान्य हैं, और उनकी आवृत्तियां पैतृक आबादी में भिन्न होती हैं, इसलिए एक दिए गए एंजाइम के लिए खराब या अल्ट्रा-रैपिड मेटाबोलाइज़र का अनुपात दुनिया भर में भिन्न होता है; गंभीर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का एक सार्थक हिस्सा ऐसी दवाओं को शामिल करता है जिनके प्रबंधन ऐसे प्रकारों से प्रभावित होते हैं।

Evidence & guidelines

कंसोर्टिया फार्माकोजेनेटिक साक्ष्य को संरचित सिफारिशों में अनुवाद करते हैं जो जीनोटाइप को दवा प्रतिक्रिया से जोड़ते हैं, और समीक्षाएं संश्लेषित करती हैं कि वंशानुगत भिन्नता निपटान, लक्ष्यों और प्रतिकूल प्रभावों को कैसे प्रभावित करती है। मानक विष विज्ञान संदर्भ मेजबान कारकों के व्यापक विवरण के भीतर विभेदक प्रतिक्रिया के एक निर्धारक के रूप में आनुवंशिक संवेदनशीलता को शामिल करते हैं।

History

यह क्षेत्र बीसवीं सदी के मध्य में दवा प्रतिक्रिया में वंशानुगत अंतरों के अवलोकनों के साथ शुरू हुआ - जैसे आइसोनियाज़िड का परिवर्तनीय चयापचय और कुछ एनेस्थेटिक और एंटीमलेरियल दवाओं के प्रति प्रतिक्रियाएं - जिसने फार्माकोजेनेटिक्स को जन्म दिया। बहुरूपी साइटोक्रोम P450 और संयुग्मन एंजाइमों का बाद का लक्षण वर्णन, और जीनोम-स्केल डेटा का एकीकरण, इस क्षेत्र को फार्माकोजेनोमिक्स में विस्तारित किया और स्पष्ट किया कि वंशानुगत भिन्नता विषाक्त संवेदनशीलता को कैसे आकार देती है।

Debates

निवारक फार्माकोजेनेटिक परीक्षण को कितनी व्यापक रूप से अपनाया जाना चाहिए?

इस बात पर लगातार चर्चा चल रही है कि कब जीनोटाइप-निर्देशित रणनीतियाँ परिणामों में पर्याप्त सुधार करती हैं ताकि नियमित परीक्षण को उचित ठहराया जा सके, दवा-जीन युग्मों और कार्यान्वयन चुनौतियों में परिवर्तनीय साक्ष्य शक्ति को देखते हुए।

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod

Seminal works

• evans-mcleod-2003
• relling-evans-2015

Frequently asked questions

खराब मेटाबोलाइज़र क्या है?

एक व्यक्ति जिसके वंशानुगत जीन प्रकार एक एंजाइम की कम गतिविधि देते हैं जो एक विशेष दवा को साफ करता है, इसलिए दवा एक दी गई खुराक के लिए उच्च सांद्रता में जमा होती है और विषाक्तता का जोखिम बढ़ जाता है।

आनुवंशिकी एक ही खुराक को एक व्यक्ति के लिए विषाक्त और दूसरे के लिए सुरक्षित कैसे बना सकती है?

मेटाबोलाइज़िंग एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों और लक्ष्यों में वंशानुगत भिन्नता यह बदल देती है कि कितना सक्रिय एजेंट संवेदनशील ऊतकों तक पहुंचता है और वे ऊतक कितनी मजबूती से प्रतिक्रिया करते हैं, इसलिए एक समान बाहरी जोखिम विभिन्न आंतरिक खुराक और प्रभाव उत्पन्न करता है।