लुप्त वंशागति और पॉलीजेनिक संरचना

जब पहले जीनोम-व्यापी साहचर्य अध्ययनों ने अपने जीनोम-व्यापी महत्वपूर्ण वेरिएंट द्वारा समझाई गई विशेषता भिन्नता का आकलन किया, तो कुल योग परिवार और जुड़वां अध्ययनों से अनुमानित वंशागति से बहुत कम रहा - एक अंतर जिसे 'लुप्त वंशागति' समस्या के रूप में जाना जाने लगा। इसे सुलझाने से शोधकर्ताओं के सामान्य लक्षणों की आनुवंशिक संरचना के बारे में सोचने के तरीके में बदलाव आया, जो एक अत्यधिक पॉलीजेनिक मॉडल की ओर इशारा करता है जिसमें प्रत्येक बहुत सारे वेरिएंट एक छोटा सा प्रभाव डालते हैं।

Definition

लुप्त वंशागति एक लक्षण की वंशागति और परिवार या जुड़वां अध्ययनों से अनुमानित वंशागति के बीच का अंतर है और जीनोम-व्यापी महत्व तक पहुंचने वाले व्यक्तिगत वेरिएंट द्वारा समझाई गई छोटी मात्रा; पॉलीजेनिक संरचना अंतर्निहित मॉडल है जिसमें एक लक्षण बहुत बड़ी संख्या में वेरिएंट से प्रभावित होता है, जिनमें से अधिकांश का प्रभाव छोटा होता है।

Scope

यह विषय बताता है कि लुप्त वंशागति का क्या अर्थ है, संभावित स्पष्टीकरण (कई अनिर्धारित छोटे-प्रभाव वाले सामान्य वेरिएंट, दुर्लभ वेरिएंट, संरचनात्मक भिन्नता, जीन-जीन और जीन-पर्यावरण अंतःक्रिया, और अतिरंजित वंशागति), और वे तरीके - जैसे जीनोम-व्यापी जटिल लक्षण विश्लेषण - जिन्होंने दिखाया कि अधिकांश अंतर महत्व सीमा से नीचे के सामान्य वेरिएंट को दर्शाता है। यह एक वैचारिक और कार्यप्रणाली संबंधी संदर्भ है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• जीनोम-व्यापी महत्वपूर्ण वेरिएंट ने परिवार-आधारित वंशागति का केवल एक अंश ही क्यों समझाया?
• अंतर का कितना हिस्सा सामान्य वेरिएंट में छिपा हुआ है जो महत्व तक पहुंचने के लिए बहुत छोटे हैं?
• दुर्लभ वेरिएंट, संरचनात्मक भिन्नता, या अंतःक्रियाएं क्या भूमिका निभा सकती हैं?
• क्या परिवार-आधारित वंशागति अनुमान स्वयं बढ़े हुए हो सकते हैं?
• संकुल लक्षणों की आनुवंशिक संरचना के लिए समाधान का क्या अर्थ है?

Key concepts

• संकीर्ण-अर्थ वंशागति
• परिवार- और जुड़वां-आधारित वंशागति अनुमान
• SNP-आधारित वंशागति
• जीनोम-व्यापी जटिल लक्षण विश्लेषण (GCTA / GREML)
• महत्व सीमा से नीचे के सामान्य वेरिएंट
• दुर्लभ और संरचनात्मक भिन्नता
• जीन-जीन और जीन-पर्यावरण अंतःक्रिया

Key theories

संकुल लक्षणों की पॉलीजेनिक (अतिसूक्ष्म) संरचना

सामान्य लक्षण बहुत बड़ी संख्या में वेरिएंट से प्रभावित होते हैं, जिनमें से अधिकांश के प्रभाव इतने छोटे होते हैं कि व्यक्तिगत रूप से जीनोम-व्यापी महत्व से अधिक नहीं हो पाते हैं, इसलिए जीनोम-व्यापी भिन्नता को एकत्रित करने वाले तरीके अकेले शीर्ष हिट्स की गिनती की तुलना में कहीं अधिक वंशागति को पुनर्प्राप्त करते हैं; इसने लुप्त वंशागति को बड़े पैमाने पर अनिर्धारित छोटे-प्रभाव वाले सामान्य भिन्नता में छिपा हुआ के रूप में फिर से परिभाषित किया।

Mechanisms

इस अंतर के लिए कई गैर-अनन्य तंत्र प्रस्तावित किए गए थे। सबसे महत्वपूर्ण रूप से, एक लक्षण अत्यधिक पॉलीजेनिक हो सकता है, जिसमें हजारों सामान्य वेरिएंट होते हैं, जिनमें से प्रत्येक का प्रभाव इतना छोटा होता है कि किसी भी सीमित नमूने में जीनोम-व्यापी महत्व सीमा से नीचे आ जाता है; वे तरीके जो सभी जीनोटाइप किए गए वेरिएंट द्वारा संयुक्त रूप से कैप्चर की गई भिन्नता का अनुमान लगाते हैं - न कि केवल महत्वपूर्ण वाले - ने ऊंचाई जैसे लक्षणों के लिए दिखाया कि सामान्य SNPs सामूहिक रूप से वंशागति का एक बड़ा हिस्सा बनाते हैं। अन्य योगदानकर्ताओं में जीनोटाइपिंग एरेज़ द्वारा खराब रूप से टैग किए गए दुर्लभ वेरिएंट, कॉपी-नंबर परिवर्तनों जैसे संरचनात्मक वेरिएंट, वेरिएंट के बीच या जीन और पर्यावरण के बीच अंतःक्रियाएं, और इस संभावना कि परिवार-आधारित अनुमान स्वयं साझा पर्यावरण या गैर-योगात्मक प्रभावों से बढ़े हुए हैं, शामिल हैं। जैसे-जैसे नमूने सैकड़ों हजारों और उससे आगे बढ़े, अधिक लोकी ने महत्व को पार किया और समझाई गई भिन्नता बढ़ी, जो पॉलीजेनिक व्याख्या के अनुरूप है।

Clinical relevance

इस बहस से उभरा पॉलीजेनिक दृष्टिकोण यह बताता है कि समग्र आनुवंशिक प्रभावों को - उदाहरण के लिए पॉलीजेनिक स्कोर में - अनुसंधान में कैसे अवधारणाबद्ध और व्याख्या किया जाता है। यह विषय आनुवंशिक संरचना का वर्णन करता है और व्यक्तिगत जोखिम भविष्यवाणी या नैदानिक निर्णय लेने का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां की समझ नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय कार्यप्रणाली संबंधी समीक्षाओं और प्राथमिक विश्लेषणों पर आधारित है। मैनोलियो एट अल। (2009) ने समस्या को तैयार किया और संभावित स्पष्टीकरणों को सूचीबद्ध किया; यांग एट अल। (2010) ने जीनोम-व्यापी जटिल लक्षण विश्लेषण के साथ प्रदर्शित किया कि सामान्य SNPs ऊंचाई की वंशागति का अधिकांश हिस्सा समझाते हैं; और विस्चर एट अल। (2012, 2017) ने संश्लेषित किया कि बढ़ते नमूना आकार और पॉलीजेनिक तरीकों ने धीरे-धीरे अंतर को कैसे कम किया।

History

'लुप्त वंशागति' वाक्यांश को 2009 की एक समीक्षा द्वारा लोकप्रिय बनाया गया था, जब सामान्य बीमारियों और लक्षणों के लिए शुरुआती GWAS ने अधिकांश परिवार-आधारित वंशागति को अस्पष्ट छोड़ दिया था। एक महत्वपूर्ण मोड़ 2010 में आया जब जीनोम-व्यापी जटिल लक्षण विश्लेषण ने दिखाया कि सामान्य वेरिएंट, जब संयुक्त रूप से विचार किया गया, तो अकेले महत्वपूर्ण हिट्स की तुलना में ऊंचाई की वंशागति का कहीं अधिक हिस्सा कैप्चर किया, जिससे 'लुप्त' हिस्से का अधिकांश हिस्सा केवल महत्व सीमा से नीचे 'छिपा हुआ' के रूप में फिर से परिभाषित किया गया। बाद के बायोबैंक-स्केल अध्ययनों ने सामान्य लक्षणों की अत्यधिक पॉलीजेनिक संरचना की पुष्टि की, जबकि दुर्लभ और संरचनात्मक भिन्नता के योगदान के बारे में अवशिष्ट बहस छोड़ दी।

Debates

क्या शेष अंतर दुर्लभ वेरिएंट के कारण है या अभी भी अनिर्धारित सामान्य वेरिएंट के कारण है?

SNP-आधारित वंशागति ने अधिकांश कमी को पूरा करने के बाद, इस बात पर बहस जारी रही कि क्या अवशिष्ट दुर्लभ वेरिएंट को दर्शाता है जो एरेज़ द्वारा खराब रूप से कैप्चर किए गए हैं, संरचनात्मक भिन्नता और अंतःक्रियाएं, या बस बड़े नमूनों की प्रतीक्षा कर रहे सामान्य वेरिएंट - अध्ययन डिजाइन के लिए अलग-अलग निहितार्थों के साथ अंतर।

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jian Yang
• Naomi Wray
• David Goldstein

Seminal works

• manolio-2009
• yang-2010
• visscher-2012

Frequently asked questions

'लुप्त वंशागति' का वास्तव में क्या अर्थ है?

यह इस बात के बीच का अंतर है कि परिवार और जुड़वां अध्ययनों से एक लक्षण कितना वंशागत प्रतीत होता है और शुरुआती GWAS में जीनोम-व्यापी महत्व तक पहुंचने वाले व्यक्तिगत वेरिएंट द्वारा समझाया गया बहुत छोटा हिस्सा।

क्या वंशागति वास्तव में लुप्त थी?

बड़े पैमाने पर नहीं - सभी सामान्य वेरिएंट को एकत्रित करने वाले तरीकों ने दिखाया कि इसका अधिकांश हिस्सा महत्व सीमा से नीचे के कई छोटे-प्रभाव वाले वेरिएंट में छिपा हुआ था, हालांकि दुर्लभ और संरचनात्मक भिन्नता शेष में से कुछ के लिए जिम्मेदार हो सकती है।