जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन और वेरिएंट खोज

एक जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन (GWAS) कई व्यक्तियों के जीनोम में लाखों आनुवंशिक वेरिएंट की जांच करता है ताकि उन स्थानों का पता लगाया जा सके जहां एलील आवृत्ति किसी विशेष लक्षण या बीमारी वाले और बिना वाले लोगों के बीच व्यवस्थित रूप से भिन्न होती है। किसी विशेष जीन के शामिल होने के बारे में पूर्व परिकल्पना के बिना पूरे जीनोम का परीक्षण करके, GWAS ने सामान्य, जटिल स्थितियों के आनुवंशिक आधार की खोज को एक उम्मीदवार-जीन अनुमान लगाने वाले खेल से एक व्यवस्थित, परिकल्पना-मुक्त खोज उद्यम में बदल दिया।

Definition

एक जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन एक अवलोकन संबंधी आनुवंशिक अध्ययन है जो एक फेनोटाइप और आनुवंशिक वेरिएंट - आमतौर पर सिंगल-न्यूक्लियोटाइड पॉलीमॉर्फिज्म - के बीच संबंध का परीक्षण करता है, जिसे पूरे जीनोम में जीनोटाइप किया जाता है या अनुमानित किया जाता है, उन वेरिएंट पर संबंध घोषित करता है जिनके सांख्यिकीय प्रमाण जीनोम-व्यापी महत्व सीमा से अधिक होते हैं।

Scope

यह क्षेत्र पाठक को असंबंधित आबादी में वेरिएंट की खोज से संबंधित विधियों और अवधारणाओं के परिवार से परिचित कराता है: GWAS को कैसे डिज़ाइन और विश्लेषण किया जाता है, लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम एक विरल सरणी को अनटाइप्ड वेरिएंट को टैग करने की अनुमति क्यों देता है, क्यों बहुत अधिक लक्षण आनुवंशिकता शुरू में 'गायब' दिखाई दी, कैसे वंशावली अंतर गलत संघों का निर्माण कर सकते हैं, और कैसे दुर्लभ-वेरिएंट दृष्टिकोण सामान्य SNPs से परे खोज का विस्तार करते हैं। यह इन्हें जीनोमिक्स के भीतर पद्धतिगत संदर्भ विषयों के रूप में प्रस्तुत करता है, न कि नैदानिक या निर्देशात्मक नैदानिक सामग्री के रूप में।

Sub-topics

• GWAS डिज़ाइन, निष्पादन और सांख्यिकीय विधियाँ
• लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम और एसएनपी टैगिंग
• लुप्त वंशागति और पॉलीजेनिक संरचना
• जीडब्ल्यूएएस (GWAS) में जनसंख्या स्तरीकरण और वंशावली
• दुर्लभ वेरिएंट की खोज और बर्डन परीक्षण

Core questions

• किसी पूर्व उम्मीदवार जीन के बिना किसी लक्षण के साथ संबंध के लिए पूरे जीनोम का परीक्षण कैसे किया जा सकता है?
• वेरिएंट के एक अंश का जीनोटाइप करने से बाकी के बारे में जानकारी क्यों मिलती है?
• लाखों परीक्षणों में गलत सकारात्मकता को कौन सी महत्व सीमा नियंत्रित करती है?
• प्रारंभिक GWAS निष्कर्षों ने अनुमानित आनुवंशिकता का केवल एक छोटा हिस्सा क्यों समझाया?
• मामलों और नियंत्रणों के बीच वंशावली में अंतर एसोसिएशन संकेतों को कैसे विकृत करते हैं?

Key concepts

• सामान्य रोग, सामान्य वेरिएंट परिकल्पना
• सिंगल-न्यूक्लियोटाइड पॉलीमॉर्फिज्म (SNP)
• लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम और टैग SNPs
• जीनोम-व्यापी महत्व सीमा (~5 x 10^-8)
• संदर्भ पैनलों से जीनोटाइप अनुमान
• पॉलीजेनिक वास्तुकला और प्रभाव आकार
• जनसंख्या स्तरीकरण
• लापता आनुवंशिकता

Mechanisms

एक GWAS वेरिएंट के एक सघन पैनल का जीनोटाइप करता है (या उन्हें एक अनुक्रमित संदर्भ पैनल के खिलाफ अनुमानित करता है) और प्रत्येक वेरिएंट का फेनोटाइप के साथ सांख्यिकीय संबंध के लिए परीक्षण करता है, आमतौर पर प्रतिगमन के माध्यम से जो वंशावली और अन्य सहसंयोजकों के लिए समायोजित होता है। क्योंकि आस-पास के वेरिएंट लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम के ब्लॉकों में सह-विरासत में मिलते हैं, एक टाइप किया गया मार्कर अनटाइप्ड कारण वेरिएंट के लिए एक प्रॉक्सी (टैग) के रूप में कार्य कर सकता है, इसलिए एक मार्कर पर संबंध एक संकेत को एक क्षेत्र तक सीमित करता है न कि आवश्यक रूप से स्वयं कारण वेरिएंट तक। बड़ी संख्या में परीक्षणों के लिए गलत सकारात्मकता को नियंत्रित करने के लिए एक सख्त जीनोम-व्यापी महत्व सीमा की आवश्यकता होती है, और निष्कर्षों की पुष्टि स्वतंत्र नमूनों में प्रतिकृति द्वारा की जाती है। अधिकांश खोजे गए वेरिएंट सामान्य होते हैं, व्यक्तिगत रूप से प्रभाव में छोटे होते हैं, और अक्सर गैर-कोडिंग नियामक क्षेत्रों में होते हैं, जो सामान्य लक्षणों के लिए एक अत्यधिक पॉलीजेनिक वास्तुकला के अनुरूप होते हैं।

Clinical relevance

GWAS ने हजारों मजबूत वेरिएंट-लक्षण संघों का मानचित्रण किया है जो रोग जीव विज्ञान, दवा-लक्ष्य प्राथमिकता, और पॉलीजेनिक स्कोर के निर्माण की समझ को सूचित करते हैं। एक संदर्भ क्षेत्र के रूप में, यह बताता है कि जनसंख्या-स्तर के आनुवंशिक प्रमाण कैसे उत्पन्न और व्याख्या किए जाते हैं; यह विधियों और निष्कर्षों का वर्णन करता है और व्यक्तिगत निदान, जोखिम परामर्श, या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

लगभग 2005-2007 के अध्ययनों की पहली लहर के बाद से, GWAS को हजारों से लाखों प्रतिभागियों के समूहों में सैकड़ों बीमारियों और मात्रात्मक लक्षणों पर लागू किया गया है, और NHGRI-EBI GWAS कैटलॉग जैसे क्यूरेटेड रिपॉजिटरी अब हजारों संघों को रिकॉर्ड करते हैं। एक लगातार सीमा यह है कि अधिकांश प्रतिभागी यूरोपीय वंशावली के रहे हैं, जो निष्कर्षों और पॉलीजेनिक स्कोर की अन्य आबादी में हस्तांतरणीयता को बाधित करता है।

Evidence & guidelines

GWAS के लिए पद्धतिगत मानकों को बड़े कंसोर्टियम प्रयासों और समीक्षा संश्लेषणों के माध्यम से समेकित किया गया था, न कि नैदानिक अभ्यास दिशानिर्देशों के माध्यम से। वेलकॉम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम अध्ययन (2007) साझा-नियंत्रण, बहु-रोग डिजाइन का एक विहित प्रदर्शन है, और मैकार्थी एट अल। (2008) और विस्चर एट अल। (2012, 2017) द्वारा समीक्षा लेख महत्व सीमाओं, गुणवत्ता नियंत्रण, प्रतिकृति और व्याख्या पर आम सहमति की अपेक्षाओं को स्पष्ट करते हैं।

History

यह दृष्टिकोण तब संभव हुआ जब सघन SNP मानचित्रों और हैपमैप परियोजना ने जीनोम-व्यापी लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम को चित्रित किया, और जब 2000 के दशक के मध्य में किफायती जीनोटाइपिंग सरणियाँ दिखाई दीं। 2007 के वेलकॉम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम अध्ययन, जिसमें साझा नियंत्रणों के खिलाफ सात सामान्य बीमारियों का परीक्षण किया गया था, ने बड़े पैमाने पर डिजाइन का प्रदर्शन किया और एसोसिएशन मैपिंग के तेजी से विस्तार को उत्प्रेरित किया। बाद की समीक्षाओं ने क्षेत्र के कुछ लोकी से जीनोम-व्यापी कैटलॉग तक परिपक्वता, और लापता आनुवंशिकता, जनसंख्या विविधता, और दुर्लभ-वेरिएंट और पूरे-जीनोम अनुक्रमण अध्ययनों की ओर बढ़ने के साथ इसके हिसाब को ट्रैक किया।

Debates

GWAS सामान्य-लक्षण आनुवंशिकता का कितना हिस्सा पुनर्प्राप्त कर सकता है?

प्रारंभिक GWAS लोकी ने अनुमानित आनुवंशिकता का केवल एक छोटा अंश समझाया, जिससे इस बात पर बहस छिड़ गई कि क्या यह अंतर कई अनियंत्रित छोटे-प्रभाव वाले सामान्य वेरिएंट, दुर्लभ वेरिएंट, संरचनात्मक भिन्नता, या अतिरंजित आनुवंशिकता को दर्शाता है; बाद की पूरे-जीनोम विधियों ने अंतर को कम किया लेकिन बंद नहीं किया।

क्या GWAS का यूरोपीय-वंशावली पूर्वाग्रह इक्विटी और वैधता को सीमित करता है?

क्योंकि अधिकांश प्रतिभागी यूरोपीय वंशावली के रहे हैं, खोजे गए संघ और पॉलीजेनिक स्कोर अन्य आबादी में अपूर्ण रूप से स्थानांतरित होते हैं, जिससे सामान्यीकरण के बारे में वैज्ञानिक चिंताएं और जीनोमिक दवा से किसे लाभ होता है, इसके बारे में इक्विटी चिंताएं दोनों उठती हैं।

Key figures

• Peter Visscher
• Mark McCarthy
• Joel Hirschhorn
• Naomi Wray
• Jian Yang

Seminal works

• wtccc-2007
• mccarthy-2008
• visscher-2012
• visscher-2017

Frequently asked questions

GWAS और लिंकेज अध्ययन में क्या अंतर है?

लिंकेज अध्ययन परिवारों के भीतर मार्करों और बीमारी के सह-अलगाव का पालन करते हैं और व्यापक गुणसूत्र क्षेत्रों का पता लगाते हैं, जबकि एक GWAS पूरे जीनोम में असंबंधित व्यक्तियों के बीच संबंध का परीक्षण करता है, जिससे यह छोटे प्रभाव के सामान्य वेरिएंट के लिए बेहतर अनुकूल होता है।

GWAS इतनी सख्त महत्व सीमा का उपयोग क्यों करते हैं?

क्योंकि लाखों वेरिएंट का परीक्षण किया जाता है, 0.05 का एक पारंपरिक p-मान बड़ी संख्या में गलत सकारात्मकता उत्पन्न करेगा; 5 x 10^-8 के करीब एक जीनोम-व्यापी सीमा पूरे जीनोम में स्वतंत्र सामान्य भिन्नता द्वारा निहित कई परीक्षणों का हिसाब रखती है।