जीडब्ल्यूएएस (GWAS) में जनसंख्या स्तरीकरण और वंशावली

जनसंख्या स्तरीकरण एक आनुवंशिक अध्ययन में तुलना किए गए लोगों के बीच वंशावली में व्यवस्थित अंतर है। जब मामलों और नियंत्रणों की पैतृक पृष्ठभूमि भिन्न होती है, तो कोई भी भिन्नता जिसकी आवृत्ति उन वंशावलियों के बीच भिन्न होती है, वह विशेषता से जुड़ी हुई प्रतीत होगी, भले ही उसकी कोई कारण भूमिका न हो - एक भ्रम जो पूरे जीनोम में गलत सकारात्मकता उत्पन्न कर सकता है। इसलिए, वंशावली का पता लगाना और उसे समायोजित करना वैध संघ परीक्षण का एक मुख्य सुरक्षा उपाय है।

Definition

जनसंख्या स्तरीकरण तुलना किए गए समूहों के बीच व्यवस्थित वंशावली अंतर द्वारा जीनोटाइप-फेनोटाइप संघ का भ्रम है, और इसका नियंत्रण विधियों का समूह है - मुख्य रूप से वंशावली प्रमुख घटक और मिश्रित मॉडल - जो संघ परीक्षणों को समायोजित करते हैं ताकि संकेत वंशावली के बजाय वंशावली के भीतर के प्रभावों को दर्शाएं।

Scope

यह विषय बताता है कि वंशावली के अंतर संघ परीक्षणों को कैसे भ्रमित करते हैं, स्तरीकरण का पता कैसे लगाया जाता है (जीनोमिक मुद्रास्फीति, प्रमुख-घटक विश्लेषण), इसे कैसे ठीक किया जाता है (प्रमुख-घटक सहसंयोजक, मिश्रित मॉडल, जीनोमिक नियंत्रण), और व्यापक समानता की चिंता कि जीडब्ल्यूएएस (GWAS) का यूरोपीय-वंशावली झुकाव निष्कर्षों और पॉलीजेनिक स्कोर की हस्तांतरणीयता को सीमित करता है। यह एक कार्यप्रणाली संदर्भ है, नैदानिक ​​मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• मामलों और नियंत्रणों के बीच वंशावली के अंतर कैसे नकली संघ बनाते हैं?
• स्तरीकरण का पता कैसे लगाया जाता है, और एक बढ़ा हुआ जीनोमिक-नियंत्रण कारक क्या इंगित करता है?
• प्रमुख-घटक विश्लेषण वंशावली के लिए कैसे सुधार करता है?
• संरचना और संबंधितता को संभालने के लिए मिश्रित मॉडल कब पसंद किए जाते हैं?
• जीडब्ल्यूएएस (GWAS) का यूरोपीय-वंशावली झुकाव सामान्यीकरण को क्यों सीमित करता है?

Key concepts

• वंशावली द्वारा भ्रम
• जीनोमिक नियंत्रण और मुद्रास्फीति कारक (लैम्ब्डा)
• जीनोटाइप का प्रमुख-घटक विश्लेषण
• वंशावली-सूचनात्मक मार्कर
• संरचना और संबंधितता के लिए रैखिक मिश्रित मॉडल
• मिश्रण और निरंतर वंशावली
• वंशावलियों में निष्कर्षों और पॉलीजेनिक स्कोर की हस्तांतरणीयता

Mechanisms

यदि विभिन्न वंशावली के उपसमूह मामलों और नियंत्रणों के बीच असमान रूप से प्रतिनिधित्व करते हैं, और यदि रोग जोखिम और एलील आवृत्तियां दोनों उन उपसमूहों के बीच भिन्न होती हैं, तो एलील आवृत्ति कारण के बजाय वंशावली के माध्यम से विशेषता को ट्रैक करेगी, जिससे पूरे जीनोम में परीक्षण सांख्यिकी बढ़ जाएगी। पहचान इस पूरे जीनोम के हस्ताक्षर पर निर्भर करती है: जीनोमिक-नियंत्रण मुद्रास्फीति कारक यह सारांशित करता है कि माध्य परीक्षण सांख्यिकी अपनी शून्य अपेक्षा से कितनी अधिक है, और पूरे जीनोम के जीनोटाइप का प्रमुख-घटक विश्लेषण नमूनों के बीच वंशावली भिन्नता के अक्षों को प्रकट करता है। सुधार में आमतौर पर प्रतिगमन में सहसंयोजक के रूप में प्रमुख प्रमुख घटकों को शामिल करना शामिल है, जो वंशावली संकेत को अवशोषित करता है, या रैखिक मिश्रित मॉडल का उपयोग करता है जो आनुवंशिक संबंध मैट्रिक्स के माध्यम से संरचना और गुप्त संबंध को संयुक्त रूप से ध्यान में रखते हैं। 1000 जीनोम परियोजना (1000 Genomes Project) जैसे संदर्भ पैनल नमूनों को वैश्विक वंशावली मानचित्र पर रखने और आरोपण को सूचित करने में मदद करते हैं। क्योंकि अधिकांश जीडब्ल्यूएएस (GWAS) नमूने यूरोपीय वंशावली के हैं, यहां तक ​​कि अच्छी तरह से सुधारे गए विश्लेषण भी प्रभाव अनुमान और पॉलीजेनिक स्कोर उत्पन्न करते हैं जो अन्य आबादी में अपूर्ण रूप से स्थानांतरित होते हैं।

Clinical relevance

वंशावली के लिए समायोजन रोग अनुसंधान में उपयोग किए जाने वाले आनुवंशिक साक्ष्य की वैधता के लिए आवश्यक है, और अध्ययनों की वंशावली संरचना सीधे इस बात पर निर्भर करती है कि जीनोमिक निष्कर्षों और स्कोर में किसकी जीव विज्ञान का प्रतिनिधित्व किया जाता है। यह विषय विधियों और समानता के विचारों का वर्णनात्मक है; यह व्यक्तिगत आनुवंशिक परीक्षण या नैदानिक ​​व्याख्या का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां मानक नैदानिक ​​दिशानिर्देशों के बजाय कार्यप्रणाली साहित्य से आते हैं। प्राइस एट अल। (2006) ने प्रमुख-घटक सुधार (EIGENSTRAT दृष्टिकोण) को एक स्केलेबल समाधान के रूप में पेश किया; प्राइस एट अल। (2010) ने मिश्रित मॉडल सहित रणनीतियों की समीक्षा और विस्तार किया; 1000 जीनोम परियोजना (2015) ने वंशावली को चिह्नित करने के लिए आवश्यक विविध संदर्भ प्रदान किया; और विस्चर एट अल। (2017) वंशावली असंतुलन के सामान्यीकरण और समानता के परिणामों पर प्रकाश डालते हैं।

History

वंशावली के आनुवंशिक संघ को भ्रमित करने की चिंता जीडब्ल्यूएएस (GWAS) से पहले की है, और इसे संबोधित करने के लिए जीनोमिक नियंत्रण और संरचित संघ जैसे शुरुआती दृष्टिकोण विकसित किए गए थे। 2006 में प्रमुख-घटक विश्लेषण की शुरुआत ने निरंतर वंशावली को मॉडल करने का एक तेज़, पूरे जीनोम का तरीका दिया और मानक अभ्यास बन गया, जिसे बाद में मिश्रित-मॉडल विधियों द्वारा पूरक किया गया जो संबंधितता को भी संभालते हैं। जैसे-जैसे जीडब्ल्यूएएस (GWAS) बायोबैंक में बढ़ा, क्षेत्र ने तेजी से पहचाना कि मुख्य रूप से यूरोपीय नमूनों के भीतर स्तरीकरण को नियंत्रित करने से अन्य वंशावलियों के कम प्रतिनिधित्व की बड़ी समस्या हल नहीं होती है।

Debates

क्या वंशावली सुधार पूरी तरह से भ्रम को दूर करते हैं, या वे वास्तविक संकेत को भी हटा सकते हैं?

प्रमुख घटक और मिश्रित मॉडल अधिकांश सेटिंग्स में स्तरीकरण को प्रभावी ढंग से नियंत्रित करते हैं, लेकिन वास्तविक वंशावली-सहसंबंधित जीव विज्ञान से भ्रम को अलग करना - और वास्तविक प्रभावों को मिटाने वाले अत्यधिक सुधार से बचना - एक कार्यप्रणाली निर्णय बना हुआ है, खासकर सूक्ष्म भौगोलिक संरचना वाले लक्षणों के लिए।

क्या जीडब्ल्यूएएस (GWAS) का यूरोपीय-वंशावली झुकाव समानता और वैधता को कमजोर करता है?

मुख्य रूप से यूरोपीय-वंशावली नमूनों से प्राप्त निष्कर्ष और पॉलीजेनिक स्कोर अन्य आबादी में अपूर्ण रूप से स्थानांतरित होते हैं, जिससे सामान्यीकरण के बारे में वैज्ञानिक चिंताएं और जीनोमिक-चिकित्सा लाभों के वितरण के बारे में समानता की चिंताएं बढ़ जाती हैं।

Key figures

• Alkes Price
• David Reich
• Nick Patterson
• Noah Zaitlen
• Peter Visscher

Seminal works

• price-2006
• price-2010

Frequently asked questions

जनसंख्या स्तरीकरण गलत जीडब्ल्यूएएस (GWAS) परिणाम कैसे बनाता है?

यदि मामलों और नियंत्रणों की वंशावली भिन्न होती है, तो वे भिन्नताएं जिनकी आवृत्ति उन वंशावलियों के बीच भिन्न होती है, कारण के बजाय वंशावली के माध्यम से विशेषता से जुड़ी हुई प्रतीत होती हैं, जिससे पूरे जीनोम में नकली संघ उत्पन्न होते हैं।

स्तरीकरण को आमतौर पर कैसे ठीक किया जाता है?

मानक दृष्टिकोण में पूरे जीनोम के जीनोटाइप के प्रमुख प्रमुख घटकों को सहसंयोजक के रूप में शामिल करना, या एक रैखिक मिश्रित मॉडल का उपयोग करना शामिल है, ताकि संघ परीक्षण वंशावली के अंतर के बजाय वंशावली के भीतर के प्रभावों को दर्शाएं।