दुर्लभ वेरिएंट की खोज और बर्डन परीक्षण

मानक GWAS सामान्य वेरिएंट का पता लगाने के लिए सशक्त होते हैं, लेकिन जीनोम की अधिकांश कार्यात्मक भिन्नता दुर्लभ होती है। क्योंकि कोई भी एक दुर्लभ वेरिएंट बहुत कम लोगों में पाया जाता है, इसलिए एक समय में विश्वसनीय रूप से परीक्षण करना संभव नहीं होता है। इसके बजाय, दुर्लभ-वेरिएंट विश्लेषण वेरिएंट को एकत्रित करता है - आमतौर पर एक जीन के भीतर - और यह परीक्षण करता है कि क्या उनका संयुक्त बर्डन मामलों और नियंत्रणों के बीच भिन्न है। अनुक्रमण ने इन वेरिएंट को अवलोकन योग्य बनाया, और बर्डन और कर्नल परीक्षण जैसे तरीकों ने उन्हें सांख्यिकीय रूप से सुलभ बनाया।

Definition

दुर्लभ-वेरिएंट की खोज, आमतौर पर अनुक्रमण द्वारा, एक लक्षण से जुड़े कम-आवृत्ति वाले आनुवंशिक वेरिएंट की पहचान है, और बर्डन परीक्षण जीन- या क्षेत्र-आधारित तरीकों का एक परिवार है जो एकल-मार्कर विश्लेषण में कमी वाली शक्ति प्राप्त करने के लिए कई दुर्लभ वेरिएंट को एक ही परीक्षण में एकत्रित करता है।

Scope

यह विषय बताता है कि दुर्लभ वेरिएंट पारंपरिक एकल-मार्कर GWAS से क्यों बच निकलते हैं, उन्हें प्रकट करने वाली अनुक्रमण प्रौद्योगिकियां और संदर्भ पैनल, और मुख्य एकत्रीकरण रणनीतियाँ - सरल बर्डन (कोलैप्सिंग) परीक्षण, SKAT जैसे वेरिएंस-कंपोनेंट कर्नल परीक्षण, और SKAT-O जैसे संयुक्त या इष्टतम परीक्षण। यह यह भी बताता है कि कौन से वेरिएंट को एकत्रित करना है, यह तय करने में वेरिएंट एनोटेशन की क्या भूमिका है। यह एक कार्यप्रणाली संदर्भ है, नैदानिक ​​मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• पारंपरिक एकल-मार्कर GWAS में दुर्लभ वेरिएंट के लिए शक्ति की कमी क्यों होती है?
• एरे जीनोटाइपिंग के बजाय अनुक्रमण दुर्लभ भिन्नता को कैसे प्रकट करता है?
• बर्डन (कोलैप्सिंग) परीक्षण एक जीन के भीतर दुर्लभ वेरिएंट को कैसे एकत्रित करते हैं?
• SKAT जैसे कर्नल-आधारित परीक्षण सरल बर्डन परीक्षणों से कैसे भिन्न होते हैं?
• वेरिएंट को एक ही दिशा में कार्य करने के लिए कब माना जाता है, और जब वे ऐसा नहीं करते हैं तो क्या होता है?

Key concepts

• दुर्लभ और कम-आवृत्ति वाले वेरिएंट
• संपूर्ण-एक्सोम और संपूर्ण-जीनोम अनुक्रमण
• जीन- या क्षेत्र-आधारित एकत्रीकरण
• बर्डन / कोलैप्सिंग परीक्षण
• सीक्वेंस कर्नल एसोसिएशन टेस्ट (SKAT)
• संयुक्त और इष्टतम परीक्षण (SKAT-O)
• कार्यात्मक एनोटेशन और वेरिएंट भारण

Mechanisms

एकल-मार्कर एसोसिएशन परीक्षण की शक्ति कम हो जाती है जब एक वेरिएंट केवल मुट्ठी भर व्यक्तियों द्वारा वहन किया जाता है, इसलिए दुर्लभ-वेरिएंट के तरीके एक जीन या क्षेत्र में वेरिएंट को एकत्रित करते हैं। बर्डन (कोलैप्सिंग) परीक्षण एक इकाई में दुर्लभ वेरिएंट को एक एकल गणना या संकेतक में सारांशित करते हैं और परीक्षण करते हैं कि क्या वह बर्डन मामलों और नियंत्रणों के बीच भिन्न है; वे तब शक्तिशाली होते हैं जब अधिकांश वेरिएंट एक ही दिशा में लक्षण को प्रभावित करते हैं लेकिन जब प्रभाव दिशा में मिश्रित होते हैं या कई वेरिएंट तटस्थ होते हैं तो शक्ति खो देते हैं। वेरिएंस-कंपोनेंट कर्नल परीक्षण, जिसका उदाहरण सीक्वेंस कर्नल एसोसिएशन टेस्ट (SKAT) है, इसके बजाय यह परीक्षण करते हैं कि क्या वेरिएंट प्रभावों का वितरण एक सामान्य दिशा को माने बिना शून्य से विचलित होता है, और जब प्रभाव विषम होते हैं तो शक्तिशाली बने रहते हैं। SKAT-O जैसे संयुक्त दृष्टिकोण विभिन्न परिदृश्यों में अच्छा प्रदर्शन करने के लिए बर्डन और कर्नल परीक्षणों को अनुकूल रूप से मिश्रित करते हैं। क्योंकि एकत्रीकरण इस बात पर निर्भर करता है कि कौन से वेरिएंट को शामिल किया जाए, कार्यात्मक एनोटेशन और आवृत्ति-आधारित भारण का उपयोग संभावित रूप से हानिकारक वेरिएंट पर ध्यान केंद्रित करने के लिए किया जाता है। अनुक्रमण और 1000 जीनोम परियोजना जैसे विविध संदर्भ पैनल इन परीक्षणों द्वारा विश्लेषण की जाने वाली दुर्लभ भिन्नता की खोज और एनोटेशन को रेखांकित करते हैं।

Clinical relevance

दुर्लभ-वेरिएंट के तरीके आनुवंशिक खोज को ऐसी भिन्नता की ओर बढ़ाते हैं जिसके कार्यात्मक होने और अंतर्निहित जीव विज्ञान के करीब होने की अधिक संभावना है, जो सामान्य-वेरिएंट GWAS के पूरक हैं। यह विषय विश्लेषणात्मक तरीकों का वर्णन करता है और व्यक्तिगत वेरिएंट की व्याख्या, निदान या उपचार के निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

कार्यप्रणाली का आधार नैदानिक ​​दिशानिर्देशों के बजाय सांख्यिकीय-आनुवंशिकी साहित्य से आता है। वू एट अल। (2011) ने अनुक्रमण डेटा के लिए SKAT पेश किया; ली एट अल। (2012) ने इष्टतम संयुक्त परीक्षण (SKAT-O) विकसित किया; 1000 जीनोम परियोजना (2015) ने दुर्लभ भिन्नता के लिए संदर्भ डेटा प्रदान किया; और मैनोलियो एट अल। (2009) ने दुर्लभ वेरिएंट को आनुवंशिकता के एक उम्मीदवार स्रोत के रूप में प्रस्तुत किया जिसे सामान्य-वेरिएंट GWAS द्वारा नहीं पकड़ा गया था।

History

जैसे-जैसे सामान्य-वेरिएंट GWAS परिपक्व हुआ और आनुवंशिकता को अस्पष्ट छोड़ दिया, ध्यान दुर्लभ वेरिएंट की ओर गया जिन्हें एरेज़ कैप्चर नहीं कर सकते थे। लगभग 2010 में किफायती एक्सोम और जीनोम अनुक्रमण के प्रसार ने दुर्लभ भिन्नता को बड़े पैमाने पर अवलोकन योग्य बना दिया, और एकत्रीकरण विधियों की एक लहर का पालन किया गया: सरल कोलैप्सिंग परीक्षण, फिर 2011 में SKAT जैसे वेरिएंस-कंपोनेंट कर्नल परीक्षण, और 2012 में SKAT-O जैसे अनुकूली संयोजन। बड़े अनुक्रमण संघों और बायोबैंक एक्सोम अध्ययनों ने तब से इन तरीकों को व्यापक रूप से लागू किया है, हालांकि दुर्लभ-वेरिएंट संकेतों का पता लगाने के लिए अभी भी बहुत बड़े नमूनों की आवश्यकता होती है।

Debates

बर्डन परीक्षणों को कर्नल परीक्षणों पर कब प्राथमिकता दी जानी चाहिए?

बर्डन परीक्षण सबसे शक्तिशाली होते हैं जब एकत्रित वेरिएंट एक सुसंगत दिशा में कार्य करते हैं, जबकि SKAT जैसे कर्नल परीक्षण मिश्रित प्रभाव दिशाओं और कई तटस्थ वेरिएंट के प्रति अधिक मजबूत होते हैं; संयुक्त परीक्षण बचाव का लक्ष्य रखते हैं, लेकिन सही विकल्प जीन की अज्ञात वास्तविक वास्तुकला पर निर्भर करता है।

Key figures

• Xihong Lin
• Michael Wu
• Seunggeun Lee
• Michael Boehnke
• Teri Manolio

Seminal works

• wu-2011
• lee-2012
• manolio-2009

Frequently asked questions

एक GWAS एक समय में दुर्लभ वेरिएंट का परीक्षण क्यों नहीं कर सकता?

केवल कुछ व्यक्तियों द्वारा वहन किया गया एक वेरिएंट एक विश्वसनीय एकल-मार्कर परीक्षण के लिए बहुत कम सांख्यिकीय जानकारी प्रदान करता है, इसलिए दुर्लभ-वेरिएंट के तरीके शक्ति प्राप्त करने के लिए कई वेरिएंट - आमतौर पर एक जीन के भीतर - को एकत्रित करते हैं।

SKAT एक साधारण बर्डन परीक्षण से कैसे भिन्न है?

एक बर्डन परीक्षण मानता है कि एकत्रित वेरिएंट ज्यादातर एक ही दिशा में कार्य करते हैं, जबकि SKAT एक वेरिएंस-कंपोनेंट परीक्षण है जो शून्य से विचलन का पता लगाता है, भले ही वेरिएंट प्रभाव दिशा या परिमाण में भिन्न हों, जिससे यह विषम प्रभावों के प्रति अधिक मजबूत हो जाता है।