रोग संवेदनशीलता का आनुवंशिक आधार

रोग संवेदनशीलता का आनुवंशिक आधार इस बात से संबंधित है कि विरासत में मिली भिन्नता व्यक्तियों को सामान्य बीमारियों के विकसित होने की कितनी अधिक या कम संभावना बनाती है जो सरल मेंडेलियन पैटर्न का पालन नहीं करती हैं। अधिकांश सामान्य स्थितियाँ — जैसे कोरोनरी रोग, टाइप 2 मधुमेह, और कई कैंसर और ऑटोइम्यून विकार — बहुघटकीय होती हैं, जो कई आनुवंशिक विविधताओं के संयुक्त छोटे प्रभावों के साथ-साथ पर्यावरणीय और जीवनशैली के जोखिमों से उत्पन्न होती हैं। यह एकल-जीन विकारों के विपरीत है, जहाँ एक उत्परिवर्तन बड़े पैमाने पर बीमारी को निर्धारित करता है।

Definition

आनुवंशिक रोग संवेदनशीलता बहुघटकीय रोगों के जोखिम का विरासत में मिला घटक है, जिसमें व्यक्तिगत रूप से छोटे प्रभाव वाले कई आनुवंशिक प्रकार पर्यावरणीय जोखिमों के साथ मिलकर यह प्रभावित करते हैं कि बीमारी कब और कैसे विकसित होती है, बजाय इसके कि एक एकल जीन परिणाम निर्धारित करे।

Scope

यह विषय सामान्य बीमारी की बहुघटकीय (पॉलीजेनिक) वास्तुकला, सामान्य और दुर्लभ विविधताओं की भूमिका, प्रमुख खोज उपकरण के रूप में जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन, आनुवंशिकता और लापता आनुवंशिकता की अवधारणाओं, और समग्र आनुवंशिक संवेदनशीलता को सारांशित करने के तरीके के रूप में पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर को शामिल करता है। यह एक कार्यप्रणाली और वैचारिक संदर्भ है, न कि भविष्य कहनेवाला आनुवंशिक परीक्षण या व्यक्तिगत जोखिम परामर्श का आधार।

Core questions

• सामान्य बीमारियाँ मेंडेलियन वंशानुक्रम के बजाय बहुघटकीय, पॉलीजेनिक वास्तुकला क्यों दिखाती हैं?
• जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन बीमारी से जुड़े प्रकारों की पहचान कैसे करते हैं, और एसोसिएशन संकेतों का यांत्रिक रूप से क्या अर्थ है?
• 'लापता आनुवंशिकता' क्या है, और इसके लिए क्या स्पष्टीकरण प्रस्तावित किए गए हैं?
• पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर कई छोटे प्रभावों को कैसे एकत्रित करते हैं, और उनकी सीमाएँ क्या हैं?

Key concepts

• बहुघटकीय (पॉलीजेनिक) वंशानुक्रम
• सामान्य प्रकार, सामान्य रोग परिकल्पना
• जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन (GWAS)
• आनुवंशिकता और लापता आनुवंशिकता
• पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर
• जीन-पर्यावरण संपर्क
• लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम
• प्रभाव आकार और एलील आवृत्ति

Mechanisms

सामान्य बीमारी के प्रति संवेदनशीलता कई आनुवंशिक विविधताओं की संयुक्त क्रिया को दर्शाती है, उनमें से अधिकांश आबादी में सामान्य हैं और प्रत्येक जोखिम को केवल थोड़ा बदलती है, साथ ही पर्यावरणीय और व्यवहारिक कारकों के साथ। जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन लाखों विविधताओं का कई व्यक्तियों में परीक्षण करते हैं ताकि उन लोगों को खोजा जा सके जो सांख्यिकीय रूप से बीमारी से जुड़े हैं, लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम का फायदा उठाते हुए ताकि जीनोटाइप किए गए मार्कर आस-पास के कारणभूत विविधताओं को टैग करें। संबंधित विविधताओं के संयुक्त प्रभाव को पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर के रूप में व्यक्त किया जा सकता है। एक लगातार अवलोकन यह है कि पहचाने गए प्रकार पारिवारिक अध्ययनों से अनुमानित आनुवंशिकता के केवल एक हिस्से की व्याख्या करते हैं — 'लापता आनुवंशिकता' — जो दुर्लभ प्रकारों, संरचनात्मक भिन्नता, जीन-पर्यावरण संपर्क, और व्यापक 'ओम्निजेनिक' मॉडल पर काम करने को प्रेरित करता है जिसमें अनिवार्य रूप से सभी व्यक्त जीन नियामक नेटवर्क के माध्यम से योगदान करते हैं।

Clinical relevance

संवेदनशीलता वास्तुकला को समझना यह स्पष्ट करता है कि अधिकांश सामान्य बीमारियाँ सरल वंशानुक्रम के बिना परिवारों में क्यों एकत्रित होती हैं और यह सूचित करता है कि विकृति विज्ञान और महामारी विज्ञान में आनुवंशिक-संघ साक्ष्य की व्याख्या कैसे की जाती है। यह प्रविष्टि वैचारिक और वर्णनात्मक है; यहाँ चर्चा किए गए पॉलीजेनिक स्कोर और एसोसिएशन निष्कर्षों को व्यक्तिगत भविष्यवाणी, स्क्रीनिंग या नैदानिक निर्णय लेने के लिए प्रस्तुत नहीं किया गया है।

Epidemiology

जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों ने अधिकांश सामान्य बीमारियों के लिए बड़ी संख्या में जोखिम लोकी की पहचान की है, फिर भी व्यक्तिगत रूप से ये छोटे जोखिम परिवर्तन प्रदान करते हैं। जुड़वां और पारिवारिक अध्ययनों से आनुवंशिकता के अनुमान सामान्य बीमारियों के लिए आमतौर पर पर्याप्त होते हैं, और उस आनुवंशिकता और खोजे गए प्रकारों द्वारा समझाई गई भिन्नता के बीच का अंतर अध्ययन का एक सक्रिय क्षेत्र बना हुआ है।

History

सामान्य बीमारी के लिए प्रारंभिक उम्मीदवार-जीन और लिंकेज दृष्टिकोणों की सीमित सफलता के बाद, मानव भिन्नता (हैपमैप और एसएनपी मानचित्र) की सूचीकरण ने 2000 के दशक के मध्य से जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों को सक्षम किया, जिसने तेजी से हजारों लोकी की पहचान की। यह पहचान कि ये परिवार-आधारित आनुवंशिकता के केवल एक हिस्से की व्याख्या करते हैं, ने 'लापता आनुवंशिकता' बहस को जन्म दिया, और बाद में पॉलीजेनिक और ओम्निजेनिक मॉडल ने सामान्य-रोग वास्तुकला को जीनोम में अत्यधिक वितरित के रूप में पुनर्कल्पित किया।

Debates

सामान्य बीमारियों की 'लापता आनुवंशिकता' की व्याख्या क्या करती है?

GWAS-पहचाने गए सामान्य प्रकार पारिवारिक अध्ययनों से अनुमानित आनुवंशिकता के केवल एक हिस्से के लिए जिम्मेदार हैं; प्रस्तावित स्पष्टीकरणों में कई अनिर्धारित छोटे-प्रभाव वाले प्रकार, बड़े प्रभाव वाले दुर्लभ प्रकार, संरचनात्मक भिन्नता, जीन-पर्यावरण संपर्क, और अतिरंजित आनुवंशिकता शामिल हैं, जिसमें कोई एकल समाधान नहीं है।

क्या सामान्य बीमारियाँ पॉलीजेनिक हैं या प्रभावी रूप से 'ओम्निजेनिक' हैं?

यह प्रमाण कि संबंधित प्रकार जीनोम के अधिकांश हिस्से में फैले हुए हैं, इस प्रस्ताव को जन्म दिया कि एक प्रासंगिक कोशिका प्रकार में व्यक्त लगभग सभी जीन नियामक नेटवर्क के माध्यम से एक विशेषता में योगदान करते हैं, पॉलीजेनिक मॉडल का विस्तार करते हैं और एसोसिएशन से तंत्र का अनुमान कैसे लगाया जाता है, इसे फिर से परिभाषित करते हैं।

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

रोग संवेदनशीलता आनुवंशिक रोग से कैसे भिन्न है?

एक आनुवंशिक रोग जैसे एकल-जीन विकार बड़े पैमाने पर एक विशिष्ट उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि रोग संवेदनशीलता विरासत में मिली भिन्नता को संदर्भित करती है जो केवल एक सामान्य, बहुघटकीय रोग के विकसित होने की संभावना को बढ़ाती या घटाती है, जिसमें पर्यावरण और संयोग भी प्रमुख भूमिका निभाते हैं।

एक जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन वास्तव में क्या पाता है?

यह आनुवंशिक प्रकारों को पाता है जो बड़े आबादी में बीमारी वाले लोगों में उन लोगों की तुलना में अधिक बार होते हैं जिनमें यह नहीं होता है, जो जोखिम से सांख्यिकीय रूप से जुड़े जीनोम के क्षेत्रों को चिह्नित करते हैं; ऐसे संघ शामिल होने का संकेत देते हैं लेकिन वे स्वयं यह साबित नहीं करते हैं कि एक विशेष प्रकार बीमारी का कारण बनता है।