लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम और एसएनपी टैगिंग

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम (LD) जीनोम में विभिन्न स्थितियों पर एलील्स का गैर-यादृच्छिक सह-घटना है: एक साथ पास के वेरिएंट हैप्लोटाइप ब्लॉक के रूप में एक साथ विरासत में मिलते हैं। यह सहसंबंध ही जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों को किफायती बनाता है - एक जीनोटाइपिंग सरणी को केवल सावधानीपूर्वक चुने गए 'टैग' एसएनपी के एक उपसमूह को टाइप करने की आवश्यकता होती है, क्योंकि प्रत्येक टैग उन अनटाइप्ड वेरिएंट के लिए सांख्यिकीय रूप से खड़ा होता है जिनके साथ यह मजबूत LD में होता है।

Definition

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम दो या दो से अधिक लोकी पर एलील्स के बीच सांख्यिकीय संबंध है - हैप्लोटाइप पर उनकी सह-घटना अपेक्षा से अधिक या कम बार होती है यदि वे स्वतंत्र होते - और एसएनपी टैगिंग वेरिएंट के एक उपसमूह का उपयोग है जो, LD के माध्यम से, अनटाइप्ड पड़ोसी साइटों की भिन्नता को कैप्चर करता है।

Scope

यह विषय बताता है कि LD क्या है, इसे कैसे मापा जाता है (D' और r-स्क्वेयर्ड), यह पुनर्संयोजन और जनसंख्या इतिहास द्वारा आकार दिए गए ब्लॉक क्यों बनाता है, सामान्य भिन्नता को कुशलता से कैप्चर करने के लिए टैग एसएनपी का चयन कैसे किया जाता है, और LD एसोसिएशन मैपिंग को कैसे सक्षम बनाता है और कारण वेरिएंट के स्थानीयकरण को कैसे जटिल बनाता है। यह एक पद्धतिगत संदर्भ है, नैदानिक ​​मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• दो वेरिएंट के लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम में होने का क्या मतलब है?
• LD को मापने के लिए D' और r-स्क्वेयर्ड का उपयोग कैसे किया जाता है, और वे कैसे भिन्न होते हैं?
• जीनोम हैप्लोटाइप ब्लॉक में क्यों आता है, और उनकी सीमाओं को क्या निर्धारित करता है?
• टैग एसएनपी का चयन कैसे किया जाता है ताकि एक सरणी अधिकांश सामान्य भिन्नता को कैप्चर कर सके?
• LD एक संबंधित क्षेत्र के भीतर वास्तविक कारण वेरिएंट की पहचान करना मुश्किल क्यों बनाता है?

Key concepts

• हैप्लोटाइप और हैप्लोटाइप ब्लॉक
• D' (सामान्यीकृत डिसइक्विलिब्रियम गुणांक)
• r-स्क्वेयर्ड (मार्करों के बीच सहसंबंध)
• पुनर्संयोजन हॉटस्पॉट
• टैग एसएनपी चयन
• संदर्भ हैप्लोटाइप पैनल (हैपमैप, 1000 जीनोम)
• फाइन-मैपिंग और कारण-वेरिएंट अस्पष्टता

Mechanisms

आस-पास के लोकी पर एलील्स तब तक एक साथ विरासत में मिलते हैं जब तक कि पुनर्संयोजन उन्हें अलग नहीं कर देता, इसलिए पीढ़ियों से LD आनुवंशिक दूरी के साथ क्षय होता है और पुनर्संयोजन हॉटस्पॉट पर टूट जाता है, जिससे उच्च आंतरिक सहसंबंध के ब्लॉक बनते हैं। दो सामान्य उपाय इसे निर्धारित करते हैं: D' यह कैप्चर करता है कि क्या दो साइटों के बीच पुनर्संयोजन हुआ है, जबकि r-स्क्वेयर्ड यह मापता है कि एक वेरिएंट दूसरे की कितनी अच्छी तरह भविष्यवाणी करता है और सीधे उस शक्ति को नियंत्रित करता है जो तब खो जाती है जब एक टैग एसएनपी एक अनटाइप्ड कारण वेरिएंट का प्रॉक्सी होता है। क्योंकि एक ब्लॉक के भीतर के वेरिएंट दृढ़ता से सहसंबंधित होते हैं, एक सरणी टैग एसएनपी के एक चुने हुए सेट को जीनोटाइप कर सकती है और अधिकांश सामान्य भिन्नता को पुनर्प्राप्त कर सकती है, और लापता वेरिएंट को हैपमैप और 1000 जीनोम परियोजना जैसे अनुक्रमित संदर्भ पैनलों के खिलाफ सांख्यिकीय रूप से अनुमानित किया जा सकता है। वही सहसंबंध जो टैगिंग को सक्षम बनाता है, इसका मतलब यह भी है कि एक एसोसिएशन सिग्नल एक ब्लॉक में कई वेरिएंट में साझा किया जाता है, इसलिए वास्तविक कारण वेरिएंट की पहचान करने के लिए केवल सबसे महत्वपूर्ण मार्कर लेने के बजाय अतिरिक्त फाइन-मैपिंग की आवश्यकता होती है।

Clinical relevance

LD संरचना यह बताती है कि जीनोम-व्यापी आनुवंशिक साक्ष्य कैसे उत्पन्न होते हैं और रोग अनुसंधान में एसोसिएशन क्षेत्रों की व्याख्या कैसे की जाती है। यह विषय विधि और जनसंख्या आनुवंशिकी का वर्णनात्मक है; यह व्यक्तिगत आनुवंशिक परीक्षण या नैदानिक ​​व्याख्या का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

मानव LD संरचना का ज्ञान नैदानिक ​​दिशानिर्देशों के बजाय बड़े संदर्भ संसाधनों पर आधारित है। अंतर्राष्ट्रीय हैपमैप परियोजना (2007) ने जीनोम-व्यापी LD और टैग एसएनपी का मानचित्रण किया, 1000 जीनोम परियोजना (2015) ने विविध आबादी में संदर्भ हैप्लोटाइप का विस्तार किया, और स्लेटकिन (2008) और बुश और मूर (2012) जैसे समीक्षाएं बताती हैं कि LD माप और टैगिंग को एसोसिएशन मैपिंग में कैसे लागू किया जाता है।

History

एलीलिक एसोसिएशन की अवधारणा जीनोमिक्स से पहले की है, लेकिन इसका व्यावहारिक महत्व 2000 के दशक की शुरुआत में इस खोज के साथ बढ़ा कि मानव जीनोम में पुनर्संयोजन हॉटस्पॉट द्वारा आकारित एक ब्लॉक-जैसी हैप्लोटाइप संरचना है। हैपमैप परियोजना ने तब जीनोम-व्यापी LD को सूचीबद्ध किया और टैग-एसएनपी चयन को संभव बनाया, जिसने सीधे पहले किफायती GWAS सरणियों को सक्षम किया। 1000 जीनोम परियोजना ने बाद में कई आबादी में संदर्भ पैनलों का विस्तार किया, जिससे अनुमान में सुधार हुआ और यह पता चला कि LD पैटर्न वंश के अनुसार कैसे भिन्न होते हैं।

Debates

क्या LD पैटर्न आबादी में स्थानांतरित होते हैं?

हैप्लोटाइप संरचना और LD जनसंख्या इतिहास के साथ भिन्न होते हैं, इसलिए एक वंश में अनुकूलित टैग एसएनपी और अनुमान पैनल दूसरे में भिन्नता को अपूर्ण रूप से कैप्चर करते हैं, जिससे अन्य आबादी में यूरोपीय-व्युत्पन्न सरणियों और स्कोर के कम प्रदर्शन में योगदान होता है।

Key figures

• Montgomery Slatkin
• Mark Daly
• David Altshuler
• Goncalo Abecasis
• William Bush

Seminal works

• slatkin-2008
• hapmap-2007
• 1000g-2015

Frequently asked questions

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम GWAS को केवल कुछ वेरिएंट को टाइप करने की अनुमति कैसे देता है?

क्योंकि एक हैप्लोटाइप ब्लॉक में वेरिएंट दृढ़ता से सहसंबंधित होते हैं, एक जीनोटाइप्ड टैग एसएनपी अपने अनटाइप्ड पड़ोसियों के बारे में जानकारी रखता है, इसलिए अच्छी तरह से चुने गए टैग की एक सरणी जीनोम में अधिकांश सामान्य भिन्नता को कैप्चर करती है।

D' और r-स्क्वेयर्ड में क्या अंतर है?

D' यह मापता है कि क्या पुनर्संयोजन ने ऐतिहासिक रूप से दो एलील्स को अलग किया है, जबकि r-स्क्वेयर्ड यह मापता है कि एक वेरिएंट सांख्यिकीय रूप से दूसरे की कितनी अच्छी तरह भविष्यवाणी करता है; r-स्क्वेयर्ड वह मात्रा है जो टैग-एसएनपी-आधारित एसोसिएशन परीक्षण की शक्ति के लिए सबसे अधिक प्रासंगिक है।