कैंसर का आणविक आधार

कैंसर का आणविक आधार आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तनों का वह समूह है जो नियोप्लास्टिक व्यवहार को संचालित करता है। कैंसर दो प्रमुख प्रकार के जीनों में परिवर्तनों से उत्पन्न होता है - ऑन्कोजीन, जिनकी सक्रियता वृद्धि को बढ़ावा देती है, और ट्यूमर सप्रेसर जीन, जिनकी हानि वृद्धि अवरोधों को हटाती है - साथ ही उन जीनों में परिवर्तन जो जीनोम अखंडता बनाए रखते हैं। ये परिवर्तन उन सीमित संख्या में सिग्नलिंग पाथवे को विनियमित करते हैं जो कोशिका प्रसार, उत्तरजीविता और विभेदन को नियंत्रित करते हैं।

Definition

कैंसर का आणविक आधार वंशानुगत आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तनों को समाहित करता है - मुख्य रूप से ऑन्कोजीन का सक्रियण, ट्यूमर सप्रेसर जीन की निष्क्रियता, और जीनोम-रखरखाव जीनों का विघटन - जो कोशिका वृद्धि, उत्तरजीविता और विभेदन को नियंत्रित करने वाले सिग्नलिंग पाथवे को विनियमित करते हैं।

Scope

यह विषय प्रोटो-ऑन्कोजीन और ऑन्कोजीन में उनके सक्रियण, ट्यूमर सप्रेसर जीन और उनकी निष्क्रियता की स्थितियों, जीनोम-रखरखाव (केयरटेकर) जीन, और उन मुख्य सिग्नलिंग पाथवे को शामिल करता है जिनके माध्यम से ये परिवर्तन कार्य करते हैं। यह कैंसर जीनोम परिदृश्य और ड्राइवर तथा पैसेंजर म्यूटेशन के बीच के अंतर को भी संबोधित करता है। यह एक यांत्रिक, संदर्भ-शैक्षणिक विषय है और उपचार संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• प्रोटो-ऑन्कोजीन कैंसर को बढ़ावा देने वाले ऑन्कोजीन कैसे बन जाते हैं?
• ट्यूमर सप्रेसर कार्य की हानि के लिए सामान्यतः दोनों एलीलों की निष्क्रियता की आवश्यकता क्यों होती है?
• केयरटेकर (जीनोम-रखरखाव) जीन दोषपूर्ण होने पर कैंसर में कैसे योगदान करते हैं?
• विविध उत्परिवर्तन सिग्नलिंग पाथवे के एक सीमित सेट पर कैसे अभिसरित होते हैं?

Key concepts

• प्रोटो-ऑन्कोजीन और ऑन्कोजीन
• ट्यूमर सप्रेसर जीन और टू-हिट मॉडल
• केयरटेकर और गेटकीपर जीन
• ड्राइवर बनाम पैसेंजर उत्परिवर्तन
• सिग्नलिंग पाथवे (वृद्धि, उत्तरजीविता, कोशिका-चक्र नियंत्रण)
• एपिजेनेटिक परिवर्तन
• जीनोम अस्थिरता
• कैंसर जीनोम परिदृश्य

Key theories

ऑन्कोजीन और ट्यूमर सप्रेसर प्रतिमान

कैंसर-संचालित परिवर्तन दो पूरक वर्गों में आते हैं: कार्य-लाभ परिवर्तन जो ऑन्कोजीन को सक्रिय करते हैं (प्रभावी रूप से कार्य करते हुए) और कार्य-हानि परिवर्तन जो ट्यूमर सप्रेसर जीन को निष्क्रिय करते हैं (सामान्यतः दोनों एलीलों की हानि की आवश्यकता होती है), दोनों वृद्धि नियंत्रण को विनियमित करने के लिए अभिसरित होते हैं।

ड्राइवर बनाम पैसेंजर उत्परिवर्तन

जीनोम-व्यापी कैंसर अध्ययन अपेक्षाकृत कम संख्या में ड्राइवर उत्परिवर्तनों को अलग करते हैं जो एक चयनात्मक वृद्धि लाभ प्रदान करते हैं, उन कई पैसेंजर उत्परिवर्तनों से जो ट्यूमरजेनेसिस को संचालित किए बिना जमा होते हैं, जिससे यह दृष्टिकोण परिष्कृत होता है कि कौन से परिवर्तन कैंसर का कारण बनते हैं।

Mechanisms

कैंसर-संचालित परिवर्तन कुछ ही तंत्रों के माध्यम से कार्य करते हैं। प्रोटो-ऑन्कोजीन बिंदु उत्परिवर्तन (point mutation), प्रवर्धन (amplification), या स्थानांतरण (translocation) द्वारा ऑन्कोजीन में परिवर्तित हो जाते हैं, जिससे कार्य-लाभ (gain-of-function) संकेत उत्पन्न होते हैं जो प्रसार को बनाए रखते हैं; क्योंकि एक एकल सक्रिय एलील पर्याप्त होता है, ऑन्कोजीन प्रभावी रूप से कार्य करते हैं। ट्यूमर सप्रेसर जीन वृद्धि को रोकते हैं या मृत्यु को बढ़ावा देते हैं, और उनकी निष्क्रियता के लिए सामान्यतः दोनों एलीलों की हानि (टू-हिट मॉडल) की आवश्यकता होती है, जिससे प्रमुख चेकपॉइंट हट जाते हैं। केयरटेकर जीन जीनोम अखंडता बनाए रखते हैं, और उनकी हानि उत्परिवर्तन दर को बढ़ाती है, जिससे आगे के ड्राइवरों का अधिग्रहण तेज होता है। जीनोम-व्यापी अनुक्रमण से पता चलता है कि एक ट्यूमर में कई उत्परिवर्तनों में ड्राइवरों का एक सीमित सेट शामिल होता है जो प्रसार, उत्तरजीविता और विभेदन को नियंत्रित करने वाले सीमित संख्या में सिग्नलिंग पाथवे पर अभिसरित होते हैं, साथ ही एपिजेनेटिक परिवर्तन भी होते हैं जो इसी तरह जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करते हैं।

Clinical relevance

ऑन्कोजीन, ट्यूमर सप्रेसर और पाथवे परिवर्तनों का आणविक लक्षण वर्णन आणविक निदान, वर्गीकरण और बायोमार्कर-निर्देशित तथा लक्षित दृष्टिकोणों के लिए वैचारिक आधार को रेखांकित करता है। एक संदर्भ विषय के रूप में यह कैंसर के आनुवंशिक तर्क को समझाता है; यह तंत्रों का वर्णन करता है और व्यक्तिगत परीक्षण या चिकित्सा निर्णयों का आधार नहीं है, जो मान्य नैदानिक ​​कार्यप्रवाहों पर निर्भर करते हैं।

Epidemiology

ड्राइवर परिवर्तनों की संख्या और पहचान ट्यूमर के प्रकारों में काफी भिन्न होती है, जिनमें कुछ ड्राइवरों वाले कैंसर से लेकर अत्यधिक उत्परिवर्तित जीनोम तक शामिल हैं। बड़े पैमाने पर जीनोम अध्ययनों द्वारा प्रकट की गई यह आणविक विविधता, कैंसर की नैदानिक ​​और ऊतकवैज्ञानिक विषमता के समानांतर है।

History

कोशिका प्रोटो-ऑन्कोजीन की खोज और, समानांतर में, नुडसन के टू-हिट विश्लेषण के माध्यम से ट्यूमर सप्रेसर जीनों की पहचान ने 1970 और 1980 के दशक में कैंसर की आनुवंशिक नींव स्थापित की। वोगेलस्टीन और किन्ज़लर द्वारा कैंसर जीनों और उनके पाथवे का संश्लेषण, और बाद में उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण द्वारा सक्षम कैंसर-जीनोम-परिदृश्य अध्ययनों ने ड्राइवरों को पैसेंजरों से अलग किया और दिखाया कि विविध उत्परिवर्तन नियामक पाथवे के एक सीमित सेट पर अभिसरित होते हैं।

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

ऑन्कोजीन और ट्यूमर सप्रेसर जीन में क्या अंतर है?

एक ऑन्कोजीन एक सक्रिय, कार्य-लाभ वाला जीन है जिसका उत्पाद कैंसरग्रस्त वृद्धि को बढ़ावा देता है; एक एकल परिवर्तित एलील सामान्यतः पर्याप्त होता है (प्रभावी)। एक ट्यूमर सप्रेसर जीन सामान्यतः वृद्धि को रोकता है, और कैंसर तब उत्पन्न होता है जब इसका कार्य खो जाता है, जिसके लिए सामान्यतः दोनों एलीलों की निष्क्रियता की आवश्यकता होती है।

ड्राइवर और पैसेंजर उत्परिवर्तन क्या हैं?

ड्राइवर उत्परिवर्तन एक चयनात्मक वृद्धि लाभ प्रदान करते हैं और कैंसर में कारण योगदान करते हैं, जबकि पैसेंजर उत्परिवर्तन आकस्मिक परिवर्तन होते हैं जो ट्यूमर में उसके विकास को संचालित किए बिना जमा होते हैं। उन्हें अलग करना कैंसर जीनोम विश्लेषण का एक केंद्रीय उद्देश्य है।