औषध अंतःक्रियाओं का फार्माकोजेनोमिक्स

औषध-औषध अंतःक्रियाएं और आनुवंशिक भिन्नता अक्सर एक ही एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों पर कार्य करती हैं, इसलिए जीनोटाइप एक अंतःक्रिया को बढ़ा सकता है, छिपा सकता है या संशोधित कर सकता है। यह विषय जांच करता है कि फार्माकोजेनोमिक भिन्नता सह-प्रशासित दवाओं के साथ कैसे अंतःक्रिया करती है, जिसमें फेनोकनवर्जन (phenoconversion) की घटना भी शामिल है, जिसमें एक निरोधात्मक या प्रेरक दवा आनुवंशिक रूप से सामान्य मेटाबोलाइज़र को कार्यात्मक रूप से असामान्य में परिवर्तित कर देती है।

Definition

औषध अंतःक्रियाओं का फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन है कि औषध-चयापचय एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों और लक्ष्यों में विरासत में मिली भिन्नता सह-प्रशासित दवाओं के बीच अंतःक्रियाओं के परिमाण और नैदानिक प्रभाव को कैसे संशोधित करती है।

Scope

यह प्रविष्टि फार्माकोजेनेटिक्स और औषध-औषध अंतःक्रियाओं के बीच के अतिव्यापन को कवर करती है: साझा चयापचय मार्ग, फेनोकनवर्जन की अवधारणा, और जीनोटाइप कैसे एक अंतःक्रिया के नैदानिक महत्व को बदलता है। यह बताता है कि अंतःक्रिया के परिणामों की भविष्यवाणी करने के लिए जीनोटाइप और समवर्ती दवा सूची दोनों की आवश्यकता क्यों हो सकती है। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और कोई खुराक या सह-निर्धारण निर्देश प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• जीनोटाइप और सह-दवा संयुक्त रूप से रोगी के दवा एक्सपोजर को कैसे निर्धारित करते हैं?
• फेनोकनवर्जन क्या है और यह कब मायने रखता है?
• एक ही अंतःक्रिया एक जीनोटाइप में नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण और दूसरे में तुच्छ क्यों हो सकती है?
• संयुक्त दवा-जीन-दवा प्रभावों का अध्ययन और वर्णन कैसे किया जाता है?

Key concepts

• फेनोकनवर्जन
• साझा CYP और ट्रांसपोर्टर मार्ग
• एंजाइम अवरोध और प्रेरण
• दवा-जीन-दवा (संयुक्त) प्रभाव
• अनुमानित बनाम प्रेक्षित मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप
• सक्रिय-मेटाबोलाइट-निर्भर अंतःक्रियाएं

Mechanisms

अधिकांश नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण अंतःक्रियाएं और कई फार्माकोजेनेटिक प्रभाव चयापचय एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के एक छोटे समूह पर केंद्रित होते हैं। जब एक अवरोधक एक एंजाइम को अवरुद्ध करता है, तो पूरी तरह कार्यात्मक जीनोटाइप वाला रोगी एक खराब मेटाबोलाइज़र की तरह व्यवहार कर सकता है, इस बदलाव को फेनोकनवर्जन कहा जाता है; इसके विपरीत, एक प्रेरक निकासी को बढ़ा सकता है और आनुवंशिक रूप से कम क्षमता को ऑफसेट कर सकता है। इसलिए शुद्ध एक्सपोजर जीनोटाइप और समवर्ती दवा की अंतःक्रिया पर निर्भर करता है। प्रोड्रग्स के लिए जिन्हें एंजाइमेटिक सक्रियण की आवश्यकता होती है, वही तर्क विषाक्तता बढ़ाने के बजाय प्रभावकारिता को कम कर सकता है, क्योंकि सक्रिय प्रजाति नहीं बनती है।

Clinical relevance

क्योंकि अंतःक्रियाएं और जीनोटाइप मार्ग साझा करते हैं, केवल एक पर विचार करने से रोगी के दवा एक्सपोजर की अधूरी तस्वीर मिल सकती है, जो प्रतिकूल-प्रतिक्रिया जोखिम को कैसे समझा जाता है, उसके लिए प्रासंगिक है। यह विषय साक्ष्य और तंत्रों के शैक्षिक मूल्यांकन के लिए उन संयुक्त प्रभावों की व्याख्या करता है; यह व्यक्तियों के लिए सह-निर्धारण, खुराक, या अंतःक्रिया-प्रबंधन सलाह का स्रोत नहीं है।

Epidemiology

सबसे अधिक शामिल एंजाइम, जैसे CYP2D6, CYP2C19, और CYP3A, अत्यधिक बहुरूपी और अवरोधक और प्रेरक दवाओं के लगातार लक्ष्य दोनों हैं, इसलिए संयुक्त दवा-जीन-दवा प्रभावों का अवसर पॉलीफार्मेसी में आम है। प्रासंगिक एलील्स की आवृत्ति आबादी में भिन्न होती है, और अंतःक्रियात्मक सह-दवाओं का प्रचलन नैदानिक ​​सेटिंग के अनुसार भिन्न होता है।

Evidence & guidelines

साक्ष्य फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों, यांत्रिक समीक्षाओं और कंसोर्टियम दिशानिर्देशों से आता है जो जीनोटाइप को फेनोटाइप में अनुवाद करते समय फेनोकनवर्जन को तेजी से नोट करते हैं, उदाहरण के लिए CYP2D6 और CYP2C19 सब्सट्रेट्स पर मार्गदर्शन में। ये संसाधन बताते हैं कि संयुक्त प्रभावों को सिद्धांत रूप में कैसे ध्यान में रखा जाता है और इस संदर्भ के व्यक्तिगत दायरे से बाहर हैं।

History

जैसे-जैसे 1990 और 2000 के दशक में साइटोक्रोम P450 फार्माकोजेनेटिक्स परिपक्व हुआ, यह स्पष्ट हो गया कि अकेले जीनोटाइप से अनुमानित फेनोटाइप को अंतःक्रियात्मक दवाओं द्वारा अधिलेखित किया जा सकता है। इसे पकड़ने के लिए फेनोकनवर्जन की अवधारणा को स्पष्ट किया गया था, और आधुनिक कार्यान्वयन दिशानिर्देशों ने मेटाबोलाइज़र स्थिति का अनुमान लगाते समय सह-दवा को शामिल करना शुरू कर दिया है, जो फार्माकोजेनोमिक्स के साथ अंतःक्रिया विज्ञान के एकीकरण को दर्शाता है।

Debates

क्या जीनोटाइप-से-फेनोटाइप अनुवाद में नियमित रूप से सह-दवा को शामिल किया जाना चाहिए?

फेनोकनवर्जन अनुमानित मेटाबोलाइज़र स्थिति को काफी बदल सकता है, लेकिन हर अंतःक्रियात्मक दवा को व्यवस्थित रूप से ध्यान में रखना जटिल है; दिशानिर्देशों और निर्णय-समर्थन उपकरणों को इसे कितना औपचारिक बनाना चाहिए, इस पर अभी भी चर्चा चल रही है।

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

फेनोकनवर्जन क्या है?

यह एक अंतःक्रियात्मक दवा के कारण रोगी की प्रभावी मेटाबोलाइज़र स्थिति में एक अस्थायी बदलाव है; उदाहरण के लिए, एक मजबूत एंजाइम अवरोधक आनुवंशिक रूप से सामान्य मेटाबोलाइज़र को अवरोधक के मौजूद होने पर एक खराब मेटाबोलाइज़र की तरह व्यवहार करने के लिए मजबूर कर सकता है।

जीनोटाइप एक अंतःक्रिया के प्रभाव की भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त क्यों नहीं है?

क्योंकि सह-प्रशासित अवरोधक या प्रेरक अकेले जीनोटाइप से अपेक्षित गतिविधि को अधिलेखित कर सकते हैं, संयुक्त दवा-जीन-दवा चित्र, न कि अकेले जीनोटाइप, वास्तविक दवा एक्सपोजर को निर्धारित करता है।