फ्यूजन जीन और क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन

क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन दो अलग-अलग गुणसूत्रों के खंडों को जोड़ते हैं, और जब एक विराम जीनों के भीतर या उसके पास होता है तो वे एक फ्यूजन जीन बना सकते हैं - एक संकर जो एक काइमेरिक प्रोटीन का उत्पादन करता है या एक जीन को दूसरे के नियंत्रण में रखता है। ऐसे फ्यूजन कैंसर में सबसे विशिष्ट ऑन्कोजेनिक परिवर्तनों में से हैं, जो कई ल्यूकेमिया, लिम्फोमा, सार्कोमा और कार्सिनोमा के एक उपसमूह की जीव विज्ञान को परिभाषित करते हैं।

Definition

एक क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन एक गुणसूत्र खंड का एक गैर-समरूप गुणसूत्र में स्थानांतरण है; एक फ्यूजन जीन एक संकर जीन है जो तब बनता है जब इस तरह का पुनर्व्यवस्था (या अन्य संरचनात्मक परिवर्तन) दो पहले से अलग जीनों के हिस्सों को जोड़ता है, जिससे अक्सर ऑन्कोजेनिक गतिविधि के साथ एक काइमेरिक प्रतिलेख और प्रोटीन प्राप्त होता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि ट्रांसलोकेशन फ्यूजन जीन कैसे उत्पन्न करते हैं, फ्यूजन कैंसर को कैसे बढ़ावा देते हैं, नैदानिक ​​मार्कर के रूप में उनका मूल्य, और उनका पता लगाने के लिए उपयोग की जाने वाली विधियाँ। यह फ्यूजन को ट्यूमर आणविक प्रोफाइलिंग के भीतर एक विषय के रूप में मानता है और परीक्षण या उपचार की सिफारिशें देने के बजाय जीव विज्ञान और कार्यप्रणाली का वर्णन करता है।

Core questions

• क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन फ्यूजन जीन कैसे बनाते हैं?
• किन तंत्रों द्वारा फ्यूजन जीन कैंसर को बढ़ावा देते हैं - काइमेरिक प्रोटीन बनाम प्रमोटर स्वैप?
• विशेष फ्यूजन विशिष्ट ट्यूमर प्रकारों के नैदानिक ​​हॉलमार्क क्यों हैं?
• फ्यूजन का पता कैसे लगाया जाता है, और साइटोजेनेटिक, FISH और अनुक्रमण दृष्टिकोणों की ताकतें क्या हैं?

Key concepts

• पारस्परिक ट्रांसलोकेशन
• फ्यूजन जीन और काइमेरिक प्रोटीन
• प्रमोटर या एन्हान्सर हाइजैकिंग
• लगातार किनेज सक्रियण
• नैदानिक ​​फ्यूजन मार्कर
• ब्रेकपॉइंट और फ्यूजन पार्टनर
• FISH, RT-PCR और RNA अनुक्रमण द्वारा पहचान

Mechanisms

जब एक गुणसूत्र पर एक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक दूसरे पर एक ब्रेक से जुड़कर गलत तरीके से ठीक हो जाता है, तो परिणामी ट्रांसलोकेशन दो जीनों के कोडिंग अनुक्रमों को फ्यूज कर सकता है या एक जीन को एक मजबूत नियामक तत्व के बगल में ले जा सकता है। इसके बाद दो व्यापक ऑन्कोजेनिक तंत्र होते हैं। पहले में, एक नए या अनियमित गतिविधि के साथ एक काइमेरिक प्रोटीन का उत्पादन होता है - उदाहरण के लिए, फ्यूजन जो एक किनेज डोमेन को एक ऐसे साथी से जोड़ते हैं जो लगातार, लिगैंड-स्वतंत्र सिग्नलिंग का कारण बनता है, जैसा कि फेफड़ों के कैंसर के EML4-ALK फ्यूजन में होता है। दूसरे में, एक ट्रांसलोकेशन एक अन्यथा सामान्य जीन को एक सक्रिय प्रमोटर या एन्हान्सर के नियंत्रण में रखता है, जिससे उसका अति-अभिव्यक्ति होता है। क्योंकि एक दिए गए ट्यूमर प्रकार में वही फ्यूजन बार-बार होता है, यह एक ड्राइवर और एक अत्यधिक विशिष्ट नैदानिक ​​मार्कर दोनों के रूप में कार्य करता है, जिसका पता कैरियोटाइपिंग, फ्लोरेसेंस इन सीटू हाइब्रिडाइजेशन, रिवर्स-ट्रांसक्रिप्शन पीसीआर, या आरएनए अनुक्रमण द्वारा लगाया जा सकता है।

Clinical relevance

फ्यूजन जीन आणविक रूप से परिभाषित कैंसर के सबसे स्पष्ट उदाहरणों में से हैं और निदान और लक्षित चिकित्सा के तर्क दोनों में प्रमुखता से शामिल हैं, जिसमें ट्यूमर प्रकारों में किनेज फ्यूजन को लक्षित करने वाले एजेंट शामिल हैं। यह प्रविष्टि फ्यूजन के जीव विज्ञान और पहचान की व्याख्या करती है; यह तंत्र और साक्ष्य को चित्रित करती है और किसी व्यक्ति के लिए परीक्षण या उपचार का चयन करने का आधार नहीं है।

Epidemiology

बार-बार होने वाले फ्यूजन हेमेटोलॉजिक मैलिग्नेंसी और सॉफ्ट-टिश्यू सार्कोमा के एक महत्वपूर्ण हिस्से को परिभाषित करते हैं और फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा जैसे सामान्य कार्सिनोमा के उपसमूहों में ड्राइवर के रूप में होते हैं। कुछ फ्यूजन विभिन्न ट्यूमर प्रकारों में मौजूद होते हैं, जो ऊतक-अज्ञेय, फ्यूजन-परिभाषित समूहों का समर्थन करते हैं, जबकि बड़े जीनोमिक अध्ययन कैंसर में फ्यूजन की व्यापकता को सूचीबद्ध करना जारी रखते हैं।

History

क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन और कैंसर के बीच का संबंध क्रोनिक मायलॉइड ल्यूकेमिया में एक विशिष्ट पुनर्व्यवस्था और इसके BCR-ABL फ्यूजन, पहले आणविक रूप से परिभाषित ऑन्कोजेनिक फ्यूजन की पहचान के साथ स्थापित किया गया था। बाद के दशकों में ल्यूकेमिया, लिम्फोमा और सार्कोमा में बार-बार होने वाले फ्यूजन की पहचान की गई, और 2007 में फेफड़ों के कैंसर में EML4-ALK फ्यूजन की खोज ने इस प्रतिमान को सामान्य ठोस ट्यूमर तक विस्तारित किया। लक्षित चिकित्सा के लिए अधिग्रहित प्रतिरोध के अध्ययन, जैसे कि BCR-ABL में, ने आगे बताया कि फ्यूजन-संचालित कैंसर कैसे विकसित होते हैं।

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

एक क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन कैंसर का कारण कैसे बनता है?

एक ट्रांसलोकेशन असामान्य गतिविधि के साथ एक काइमेरिक प्रोटीन को एन्कोड करने वाला एक फ्यूजन जीन बना सकता है, जैसे कि एक लगातार सक्रिय किनेज, या यह एक जीन को एक मजबूत प्रमोटर या एन्हान्सर के बगल में ले जा सकता है जो इसकी अति-अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है; दोनों कोशिका को विकास का लाभ दे सकते हैं।

फ्यूजन जीन नैदानिक ​​मार्कर के रूप में क्यों उपयोगी हैं?

क्योंकि विशिष्ट फ्यूजन विशिष्ट ट्यूमर प्रकारों में बार-बार होते हैं और शायद ही कहीं और पाए जाते हैं, एक विशिष्ट फ्यूजन का पता लगाना FISH, RT-PCR, या RNA अनुक्रमण जैसी विधियों का उपयोग करके ट्यूमर की पहचान को उच्च विशिष्टता के साथ परिभाषित करने में मदद कर सकता है।