प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स और विषाक्तता

कुछ दवाएँ स्वयं विषैली नहीं होतीं, लेकिन उपापचयी एंजाइमों द्वारा रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित हो जाती हैं जो कोशिकीय अणुओं को क्षति पहुँचाते हैं। जब इन प्रतिक्रियाशील प्रजातियों का निर्माण शरीर की उन्हें विषमुक्त करने की क्षमता से अधिक हो जाता है, तो इसके परिणामस्वरूप ऊतक क्षति हो सकती है, और जैवसक्रियण तथा विषहरण जीनों में वंशानुगत अंतर यह समझाने में मदद करते हैं कि ऐसा कुछ रोगियों में क्यों होता है और दूसरों में क्यों नहीं।

Definition

प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स दवा उपापचय के रासायनिक रूप से अस्थिर उत्पाद हैं जो सहसंयोजक रूप से प्रोटीन और डीएनए से जुड़ सकते हैं या ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न कर सकते हैं; प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट विषाक्तता वह कोशिकीय क्षति है जो तब होती है जब उनका निर्माण विषहरण और मरम्मत क्षमता से अधिक हो जाता है।

Scope

यह विषय जैवसक्रियण की व्याख्या करता है: प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स का एंजाइमी उत्पादन, सुरक्षात्मक विषहरण प्रणालियाँ जो सामान्यतः उन्हें निष्क्रिय करती हैं, और कैसे दोनों के बीच आनुवंशिक या पर्यावरणीय रूप से प्रेरित असंतुलन विषाक्तता का कारण बन सकता है। यह प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट निर्माण को दवा-प्रेरित अंग क्षति और प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं से जोड़ता है। यह संदर्भ-शैक्षणिक है और कोई नैदानिक ​​मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• उपापचयी एंजाइम दवाओं को प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स में कैसे परिवर्तित करते हैं?
• कौन सी विषहरण प्रणालियाँ सामान्यतः इन प्रजातियों को निष्क्रिय करती हैं?
• जैवसक्रियण और विषहरण के बीच असंतुलन से क्षति कैसे होती है?
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स उपापचय को प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं से कैसे जोड़ते हैं?

Key concepts

• जैवसक्रियण (उपापचयी सक्रियण)
• सहसंयोजक प्रोटीन और डीएनए एडक्ट्स
• ग्लूटाथियोन संयुग्मन और विषहरण
• ऑक्सीडेटिव तनाव
• सुरक्षात्मक मार्गों की सीमा और संतृप्ति
• हैप्टेन निर्माण और प्रतिरक्षा संबंध

Key theories

जैवसक्रियण-विषहरण संतुलन

विषाक्तता को प्रतिस्पर्धी प्रक्रियाओं के शुद्ध परिणाम के रूप में देखा जाता है: एक प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट का एंजाइमी उत्पादन बनाम विषहरण (उदाहरण के लिए ग्लूटाथियोन संयुग्मन द्वारा) और कोशिकीय मरम्मत, जिसमें क्षति तब होती है जब उत्पादन सुरक्षा को अभिभूत कर देता है।

Mechanisms

चरण I एंजाइम, विशेष रूप से साइटोक्रोम P450, कुछ दवाओं को इलेक्ट्रोफिलिक या मुक्त-मूलक प्रजातियों में ऑक्सीकृत कर सकते हैं। ये प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स सामान्यतः ग्लूटाथियोन जैसी संयुग्मन प्रणालियों द्वारा ग्रहण किए जाते हैं और उत्सर्जित होते हैं, लेकिन जब उनका निर्माण अधिक होता है या विषहरण क्षमता कम होती है, तो वे सहसंयोजक रूप से प्रोटीन और अन्य मैक्रोमोलेक्यूल्स से जुड़ जाते हैं या ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनते हैं। परिणामी क्षति सीधे कोशिकाओं को, विशेष रूप से यकृत में, चोट पहुँचा सकती है, और प्रोटीन एडक्ट्स हैप्टेन के रूप में भी कार्य कर सकते हैं जिन्हें प्रतिरक्षा प्रणाली पहचानती है, जो प्रतिरक्षा-मध्यस्थता और इडियोसिंक्रेटिक प्रतिक्रियाओं के लिए एक सेतु प्रदान करता है।

Clinical relevance

प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट निर्माण दवा-प्रेरित यकृत क्षति और कुछ प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं से पहले होने वाले जैवसक्रियण चरणों में एक आवर्ती विषय है, इसलिए यह दवा विषाक्तता के तंत्र को समझाने में मदद करता है। यह प्रविष्टि शैक्षिक मूल्यांकन के लिए उन तंत्रों का वर्णन करती है और निदान, दवा चयन या रोगी प्रबंधन पर मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट-मध्यस्थता क्षति यकृत में सबसे प्रमुख है, जो दवा उपापचय का मुख्य स्थल है, और दवा-प्रेरित यकृत क्षति विपणन-पश्चात दवा प्रतिबंध का एक प्रमुख कारण है। जैवसक्रियण और विषहरण जीनों में भिन्नता द्वारा प्रदत्त संवेदनशीलता खुराक, सह-दवा और अन्य मेजबान कारकों के साथ परस्पर क्रिया करती है, इसलिए स्पष्ट विषाक्तता सामान्यतः जोखिम के सापेक्ष असामान्य होती है।

Evidence & guidelines

साक्ष्य आधार काफी हद तक यांत्रिक और प्रायोगिक है, जो उपापचय अध्ययनों, एडक्ट पहचान और रसायन विज्ञान को विष विज्ञान और प्रतिरक्षा विज्ञान के साथ एकीकृत करने वाली समीक्षाओं पर आधारित है। क्योंकि प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स मध्यवर्ती होते हैं न कि मापने योग्य नैदानिक ​​अंतिम बिंदु, यह क्षेत्र जोखिम की समझ और दवा विकास को सूचित करता है बजाय व्यक्तिगत नैदानिक ​​दिशानिर्देशों का उत्पादन करने के, और यह व्यक्तिगत सलाह के दायरे से बाहर रहता है।

History

दवा उपापचय और विषाक्तता के बीच का संबंध बीसवीं सदी के मध्य में एसिटामिनोफेन पर किए गए कार्य से स्थापित हुआ, जिसने दिखाया कि एक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीडेटिव मेटाबोलाइट, जो सामान्यतः ग्लूटाथियोन द्वारा विषमुक्त होता है, जब उस रक्षा को अभिभूत कर दिया जाता है तो यकृत क्षति का कारण बनता है। जैवसक्रियण के इस प्रतिमान को विषहरण के विरुद्ध संतुलित करना अनुमानित अंग विषाक्तता और कुछ इडियोसिंक्रेटिक तथा प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं के रासायनिक आधार दोनों को समझने के लिए केंद्रीय बन गया।

Debates

प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट निर्माण कितनी अच्छी तरह यह भविष्यवाणी करता है कि कौन सी दवाएँ इडियोसिंक्रेटिक विषाक्तता का कारण बनती हैं?

कई दवाएँ प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स बनाती हैं फिर भी कभी महत्वपूर्ण विषाक्तता का कारण नहीं बनतीं, इसलिए अकेले जैवसक्रियण की उपस्थिति एक अपूर्ण भविष्यवक्ता है; मेटाबोलाइट प्रतिक्रियाशीलता, खुराक और मेजबान प्रतिरक्षा कारकों का सापेक्ष महत्व अभी भी बहस का विषय है।

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Munir Pirmohamed
• Grant Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• uetrecht-2007

Frequently asked questions

कोई दवा उपापचय होने तक हानिरहित क्यों हो सकती है?

कुछ दवाएँ उपापचयी एंजाइमों द्वारा रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित होने के बाद ही हानिकारक हो जाती हैं; मूल दवा निष्क्रिय हो सकती है, जबकि मेटाबोलाइट कोशिकीय अणुओं से जुड़ जाता है या ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनता है।

शरीर सामान्यतः प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स से कैसे रक्षा करता है?

ग्लूटाथियोन संयुग्मन जैसी विषहरण प्रणालियाँ प्रतिक्रियाशील प्रजातियों को निष्क्रिय करती हैं ताकि उन्हें सुरक्षित रूप से उत्सर्जित किया जा सके; क्षति तब होती है जब ये सुरक्षात्मक मार्ग संतृप्त हो जाते हैं या आनुवंशिक रूप से कम हो जाते हैं।