Classes de médicaments antiviraux et mécanismes d'action

Les médicaments antiviraux sont regroupés en fonction de l'étape du cycle de réplication virale qu'ils bloquent — attachement et entrée, réplication du génome, traitement des polyprotéines, intégration ou libération. Étant donné que les virus empruntent la machinerie de l'hôte, chaque classe est évaluée selon sa capacité à cibler sélectivement une cible virale tout en épargnant l'hôte, ce qui constitue la base de son indice thérapeutique.

Definition

Les classes de médicaments antiviraux sont des catégories d'agents définies par l'étape de réplication virale et la cible moléculaire qu'elles inhibent — par exemple les polymérases virales, les protéases, les intégrases, les récepteurs d'entrée ou les enzymes de libération — chaque classe partageant un mécanisme d'action qui supprime la propagation virale.

Scope

Ce sujet examine les principaux mécanismes antiviraux et les classes de médicaments qui les exploitent : les inhibiteurs d'entrée et de fusion, les inhibiteurs de polymérase nucléosidiques et non nucléosidiques, les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs d'intégrase et les inhibiteurs de neuraminidase (libération). Il explique comment chaque classe agit au niveau moléculaire. Il ne fournit pas de directives de dosage ou de prescription.

Core questions

• Quelles étapes de la réplication virale sont des cibles médicamenteuses ?
• En quoi les analogues nucléosidiques diffèrent-ils des inhibiteurs non nucléosidiques ?
• Pourquoi les inhibiteurs de protéase et d'intégrase agissent-ils contre les rétrovirus comme le VIH ?
• Comment les inhibiteurs de neuraminidase agissent-ils contre la grippe ?
• Qu'est-ce qui détermine la toxicité sélective et l'indice thérapeutique d'un antiviral ?

Key concepts

• Cycle de réplication virale comme séquence de cibles médicamenteuses
• Inhibiteurs d'entrée et de fusion
• Analogues nucléosidiques et nucléotidiques
• Inhibiteurs non nucléosidiques de polymérase
• Inhibiteurs de protéase virale
• Inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase
• Inhibiteurs de neuraminidase (libération)
• Toxicité sélective et indice thérapeutique

Mechanisms

Chaque classe interrompt une étape distincte. Les inhibiteurs d'entrée et de fusion bloquent l'attachement à la cellule hôte ou sa fusion avec celle-ci. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques sont incorporés dans le génome viral en croissance par la polymérase virale, entraînant une terminaison de chaîne ou une mutagenèse létale ; les inhibiteurs non nucléosidiques se lient à la polymérase de manière allostérique. Les inhibiteurs de protéase empêchent le clivage des polyprotéines virales en unités fonctionnelles, et les inhibiteurs d'intégrase empêchent l'insertion de l'ADN rétroviral dans la chromatine de l'hôte — ces deux mécanismes étant essentiels dans la thérapie du VIH, comme l'ont examiné Arts et Hazuda (2012). Les inhibiteurs de neuraminidase empêchent la libération des virions de la descendance grippale, mécanisme de l'oseltamivir testé par Nicholson et al. (2000). De Clercq et Li (2016) cataloguent ces classes sur cinq décennies d'agents approuvés, et le remdesivir, un inhibiteur de polymérase étudié par Beigel et al. (2020), illustre la stratégie des analogues nucléotidiques appliquée à un nouveau virus.

Clinical relevance

Connaître la classe d'un médicament permet de prédire son spectre, ses voies de résistance probables et la manière dont il se combine avec d'autres, ce qui explique pourquoi la classification basée sur le mécanisme sous-tend une utilisation antivirale rationnelle. Cette entrée explique comment les classes agissent et comment leur effet a été démontré lors d'essais ; elle ne constitue pas un guide pour la sélection ou le dosage d'un médicament spécifique.

History

La chimiothérapie antivirale a débuté dans les années 1960 avec les premiers analogues nucléosidiques et s'est développée à travers l'ère du VIH, lorsque les schémas thérapeutiques combinés d'inhibiteurs de la transcriptase inverse, de protéase et, plus tard, d'intégrase ont transformé le pronostic, comme l'ont rapporté Arts et Hazuda (2012). De Clercq et Li (2016) retracent l'évolution plus large des antiviraux approuvés, et le repositionnement rapide du remdesivir pour la COVID-19 (Beigel et al., 2020) a étendu la lignée des inhibiteurs de polymérase à une menace émergente.

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Comment une classe de médicaments antiviraux est-elle définie ?

Elle est définie par l'étape du cycle de vie viral et la cible moléculaire qu'elle bloque, comme la polymérase virale, la protéase, l'intégrase ou l'enzyme de libération, de sorte que les médicaments d'une même classe partagent un mécanisme d'action.

Pourquoi y a-t-il moins de classes d'antiviraux que de classes d'antibactériens ?

Les virus se répliquent en utilisant la propre machinerie de la cellule hôte, laissant moins de cibles uniquement virales à attaquer sans nuire aux cellules hôtes, ce qui limite le nombre de classes de médicaments sélectivement toxiques.