Mécanismes antiviraux et analogues nucléosidiques

Les virus se répliquent à l'intérieur des cellules hôtes en exploitant majoritairement la machinerie de l'hôte ; les médicaments antiviraux doivent donc cibler les rares étapes spécifiques au virus. La stratégie dominante et historiquement la première est l'analogue nucléosidique (et nucléotidique) : un élément constitutif modifié que la polymérase virale ou induite par le virus incorpore dans l'acide nucléique naissant, mettant fin à la réplication ou la corrompant. D'autres antiviraux ciblent les enzymes codées par le virus et les étapes d'entrée.

Definition

Les analogues nucléosidiques sont des agents antiviraux qui ressemblent structurellement aux nucléosides naturels et qui, après phosphorylation intracellulaire, sont incorporés par les polymérases virales ou induites par le virus dans l'acide nucléique viral, mettant ainsi fin à l'élongation de la chaîne ou altérant la réplication ; ils représentent une classe parmi l'ensemble plus large des mécanismes antiviraux qui exploitent les étapes spécifiques au virus.

Scope

Ce sujet explique la logique générale de la sélectivité antivirale et met l'accent sur les analogues nucléosidiques et nucléotidiques comme mécanisme récurrent, aux côtés des autres cibles principales (protéases virales, polymérases, neuraminidase et entrée). Il utilise des exemples marquants à des fins d'illustration. Il ne fournit pas de recommandations de sélection de médicaments, de posologie ou de traitement, qui ne relèvent pas de cette référence éducative.

Core questions

• Pourquoi la toxicité sélective est-elle particulièrement difficile pour les antiviraux ?
• Comment un analogue nucléosidique distingue-t-il la réplication virale de la synthèse des acides nucléiques de l'hôte ?
• Outre les analogues nucléosidiques, quelles étapes spécifiques au virus les antiviraux ciblent-ils ?

Key concepts

• Dépendance du virus vis-à-vis de la machinerie de l'hôte et espace cible étroit
• Analogues nucléosidiques et nucléotidiques comme terminateurs de chaîne
• Phosphorylation intracellulaire et activation sélective
• Enzymes codées par le virus comme cibles (polymérase, protéase, neuraminidase)
• Inhibiteurs d'entrée et de fusion
• Stratégies de promédicaments pour améliorer la délivrance des analogues nucléotidiques
• Toxicité sélective par activation spécifique au virus

Mechanisms

De nombreux analogues nucléosidiques reposent sur une activation sélective : certains sont phosphorylés sous leur forme active préférentiellement par une kinase codée par le virus, de sorte que le médicament est concentré en tant que terminateur de chaîne actif principalement dans les cellules infectées. Une fois triphosphorylé, l'analogue est reconnu par la polymérase virale et incorporé dans le brin d'acide nucléique en cours d'élongation ; parce qu'il lui manque la chimie nécessaire à la formation de la liaison suivante, l'élongation s'arrête, ou la réplication est autrement altérée. Les analogues nucléotidiques fournissent un groupe phosphate pour contourner la première étape d'activation et sont souvent administrés sous forme de promédicaments pour faciliter leur délivrance cellulaire. D'autres classes d'antiviraux agissent sur des enzymes codées par le virus (les protéases qui traitent les polyprotéines virales, les polymérases et la neuraminidase de la grippe) ou bloquent l'entrée et la fusion virales. À travers ces mécanismes, la sélectivité résulte du ciblage d'une protéine virale ou d'une étape d'activation dépendante du virus plutôt que d'un processus de l'hôte.

Clinical relevance

Ces mécanismes sous-tendent les thérapies contre le VIH, les virus de l'hépatite, les herpèsvirus et la grippe, entre autres ; leur compréhension est essentielle pour l'interprétation des essais antiviraux et des rapports de résistance. Cette entrée constitue une référence éducative sur le mode d'action des antiviraux et ne recommande ni ne prescrit aucune thérapie pour un patient individuel.

Epidemiology

Les infections virales chroniques, telles que celles causées par le VIH et les virus de l'hépatite B et C, affectent de très larges populations à l'échelle mondiale. Le développement d'analogues nucléosidiques et d'autres antiviraux ciblés a considérablement modifié le pronostic de plusieurs de ces infections.

History

La thérapie antivirale a débuté avec les analogues nucléosidiques à la fin du XXe siècle ; les travaux de Gertrude Elion sur les analogues nucléosidiques activés sélectivement ont constitué une étape majeure précoce. Le domaine s'est étendu avec les analogues nucléosidiques antirétroviraux et les inhibiteurs de protéase pour le VIH, les inhibiteurs de neuraminidase pour la grippe, et plus tard les agents à action directe pour l'hépatite C, avec des revues de De Clercq cataloguant les médicaments approuvés et leurs cibles.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

Comment un analogue nucléosidique peut-il nuire au virus sans empoisonner la propre synthèse d'ADN de l'hôte ?

La sélectivité résulte d'une activation ou d'une reconnaissance préférentielle : certains analogues sont phosphorylés principalement par une enzyme codée par le virus, et beaucoup sont incorporés bien plus facilement par la polymérase virale que par les polymérases de l'hôte, concentrant ainsi l'effet toxique sur la réplication virale.

Tous les antiviraux sont-ils des analogues nucléosidiques ?

Non. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques constituent une classe majeure, mais les antiviraux comprennent également des inhibiteurs de protéase, des inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase, des inhibiteurs de neuraminidase et des inhibiteurs d'entrée/fusion, chacun ciblant une étape différente spécifique au virus.