Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique
Les antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique sont des agents antibactériens qui agissent en se liant au ribosome bactérien et en bloquant une ou plusieurs étapes de la traduction — le processus par lequel l'ARN messager est lu pour former une protéine. Étant donné que le ribosome bactérien 70S diffère structurellement du ribosome eucaryote 80S, ces médicaments peuvent supprimer la croissance bactérienne tout en épargnant, à des degrés divers, la propre synthèse protéique de l'hôte.
Definition
Les antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique sont des médicaments qui se lient au ribosome bactérien (la sous-unité 30S ou 50S, ou l'interface entre elles) et interfèrent avec l'initiation, la sélection de l'aminoacyl-ARNt, la formation de la liaison peptidique ou la translocation, arrêtant ainsi la synthèse protéique bactérienne.
Scope
Ce domaine présente les principales classes de médicaments qui agissent sur le ribosome : les aminosides, les macrolides et les lincosamides, les tétracyclines et les glycylcyclines, et les oxazolidinones, ainsi que la base structurelle de la liaison ribosomique et la sélectivité qui distingue la traduction bactérienne de celle de l'hôte. Il traite ces agents comme un regroupement de référence pharmacologique organisé par mécanisme, et non comme un guide de prescription.
Sub-topics
Core questions
- Quelle étape de la traduction chaque classe d'antibiotique ribosomique bloque-t-elle ?
- Quelles caractéristiques structurelles du ribosome bactérien en font une cible médicamenteuse sélective par rapport au ribosome de l'hôte ?
- Pourquoi certains médicaments ciblant le ribosome sont-ils bactéricides tandis que d'autres sont bactériostatiques ?
- Comment les bactéries acquièrent-elles une résistance aux antibiotiques ciblant le ribosome ?
Key concepts
- Ribosome bactérien 70S (sous-unités 30S et 50S)
- Toxicité sélective
- Agents se liant à la 30S (aminosides, tétracyclines)
- Agents se liant à la 50S (macrolides, lincosamides, oxazolidinones)
- Centre de la peptidyl transférase
- Action bactéricide versus bactériostatique
- Modification du site cible et protection ribosomique comme mécanismes de résistance
Mechanisms
La traduction se déroule par l'initiation, l'élongation (décodage de l'aminoacyl-ARNt, formation de la liaison peptidique par le centre de la peptidyl transférase et translocation) et la terminaison, toutes ces étapes étant réalisées par les deux sous-unités ribosomiques. Les antibiotiques ciblant le ribosome interceptent ces étapes à des sites distincts : les agents se liant à la petite sous-unité (30S) interfèrent avec la fidélité du décodage ou avec la liaison de l'aminoacyl-ARNt, tandis que les agents se liant à la grande sous-unité (50S) obstruent le centre de la peptidyl transférase ou le tunnel de sortie du peptide naissant. Des structures à haute résolution des sous-unités 30S et 50S, et des sous-unités en complexe avec des antibiotiques, ont révélé où ces médicaments se positionnent et comment ils perturbent la fonction, fournissant ainsi l'explication structurelle qui sous-tend les mécanismes de classe.
Clinical relevance
Les antibiotiques ciblant le ribosome constituent une grande partie de l'arsenal antibactérien, et la compréhension de leur mécanisme commun clarifie pourquoi les classes diffèrent en termes de spectre, de comportement bactéricide ou bactériostatique, et d'effets indésirables et de schémas de résistance caractéristiques. Cette entrée décrit la base pharmacologique de la classe à des fins de référence et d'éducation ; elle ne constitue pas un guide pour la sélection ou la posologie des antibiotiques pour des patients individuels.
Evidence & guidelines
Le fondement mécanistique de ce domaine repose sur des études biochimiques de l'interaction antibiotique-ribosome et sur des structures cristallines à résolution atomique du ribosome bactérien et de ses complexes avec les antibiotiques. Les ouvrages de référence en pharmacologie standard compilent la pharmacologie au niveau de la classe, tandis que les études structurelles ancrent les attributions de sites de liaison.
History
La streptomycine, le premier antibiotique ciblant le ribosome cliniquement utile, est apparue dans les années 1940, et des classes successives (tétracyclines, macrolides, lincosamides) ont suivi au cours des deux décennies suivantes. Pendant une grande partie de cette période, les sites de liaison ont été inférés indirectement à partir d'études biochimiques et génétiques. La détermination des structures à résolution atomique des sous-unités ribosomiques 30S et 50S vers l'an 2000, et par la suite des complexes liés aux antibiotiques, a transformé le domaine en montrant précisément où chaque classe se lie, un travail reconnu par le prix Nobel de chimie 2009.
Key figures
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
- Harry F. Noller
Related topics
Seminal works
- ban-2000
- wimberly-2000
- schlunzen-2001
Frequently asked questions
- Comment un antibiotique peut-il bloquer la synthèse protéique bactérienne sans bloquer celle du patient ?
- Les ribosomes bactériens (70S, composés des sous-unités 30S et 50S) diffèrent structurellement du ribosome cytoplasmique humain (80S). Ainsi, ces médicaments se lient à des sites présents sur le ribosome bactérien mais absents, ou beaucoup moins accessibles, sur le ribosome de l'hôte. Cette sélectivité est relative plutôt qu'absolue, ce qui explique en partie pourquoi certains de ces médicaments entraînent des toxicités caractéristiques.
- Tous les antibiotiques ciblant le ribosome sont-ils bactéricides ?
- Non. Beaucoup sont bactériostatiques (ils arrêtent la croissance), tandis que certaines classes, notamment les aminosides, sont généralement bactéricides. La distinction reflète la manière dont l'événement de liaison affecte le ribosome et la cellule, et c'est l'une des caractéristiques qui sépare les classes.