Macrolides et Lincosamides

Les macrolides (tels que l'érythromycine, la clarithromycine et l'azithromycine) et les lincosamides (tels que la clindamycine) sont des classes d'antibiotiques qui se lient à la sous-unité ribosomale 50S près de l'entrée du tunnel de sortie du peptide naissant et bloquent l'élongation de la chaîne protéique en croissance. Ils sont généralement bactériostatiques et partagent des sites de liaison et des mécanismes de résistance qui se chevauchent, malgré leur chimie distincte.

Definition

Les macrolides sont des antibiotiques construits autour d'un grand anneau lactone macrocyclique, et les lincosamides sont des agents structurellement distincts ; les deux se lient à la sous-unité 50S au niveau du tunnel de sortie, adjacent au centre de la peptidyl-transférase, et bloquent l'élongation des polypeptides naissants, produisant généralement un effet bactériostatique.

Scope

Ce sujet couvre le site de liaison ribosomal, le mécanisme par lequel ces agents arrêtent la traduction, l'action typiquement bactériostatique et la résistance croisée qui lie les deux classes. Il s'agit d'une entrée de référence pharmacologique et ne fournit pas de conseils de prescription ou de posologie.

Core questions

• Où les macrolides et les lincosamides se lient-ils sur la sous-unité 50S, et comment cela bloque-t-il la traduction ?
• Pourquoi ces agents sont-ils généralement bactériostatiques ?
• Quel changement moléculaire explique la résistance croisée entre les macrolides et les lincosamides ?
• Comment la méthylation du site cible confère-t-elle le phénotype de résistance MLS ?

Key concepts

• Liaison à la sous-unité 50S et à l'ARNr 23S
• Obstruction du tunnel de sortie du peptide naissant
• Arrêt bactériostatique de l'élongation
• Sites de liaison des macrolides et des lincosamides qui se chevauchent
• Phénotype de résistance MLS_B
• Méthylation de l'ARNr 23S codée par erm
• Efflux et résistance enzymatique

Mechanisms

Les macrolides et les lincosamides se lient au sein de la grande sous-unité ribosomale (50S) à un site formé en grande partie par l'ARN ribosomal 23S, situé à l'entrée du tunnel par lequel le polypeptide naissant quitte le ribosome, à proximité du centre de la peptidyl-transférase. Les structures cristallines de la sous-unité 50S liée à ces antibiotiques ont montré que le médicament obstrue ce tunnel, de sorte que, à mesure que la chaîne peptidique s'allonge, elle entre en collision avec l'antibiotique lié et la traduction s'arrête ; le ribosome étant bloqué plutôt que détruit, l'effet est généralement bactériostatique. Les sites de liaison des macrolides et des lincosamides se chevauchent, c'est pourquoi un seul changement de résistance peut affecter les deux classes : la méthylation d'un résidu d'adénine clé dans l'ARNr 23S par des méthyltransférases codées par erm réduit la liaison du médicament et produit le phénotype de résistance combinée macrolide-lincosamide-streptogramine B (MLS_B). Une résistance supplémentaire apparaît par efflux actif et par inactivation enzymatique du médicament.

Clinical relevance

Les macrolides et les lincosamides sont largement utilisés contre les infections respiratoires, cutanées, et certaines infections atypiques et anaérobies, et leur site de liaison partagé explique à la fois leur spectre qui se chevauche et la résistance croisée qui peut compromettre l'ensemble du groupe simultanément. Cette entrée décrit le mécanisme pharmacologique des classes à titre de référence et ne constitue pas une base pour les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Le site de liaison du tunnel de sortie est établi par les structures cristallines des complexes 50S-antibiotiques, et les mécanismes de résistance, en particulier la méthylation de l'ARNr médiée par erm et le phénotype MLS, sont compilés dans des revues sur la résistance aux macrolides et dans les ouvrages de référence en pharmacologie standard.

History

L'érythromycine, le macrolide prototype, a été introduite au début des années 1950, suivie par les lincosamides lincomycine et plus tard clindamycine. La base génétique et biochimique de la résistance MLS par méthylation de l'ARNr a été élucidée au cours des décennies suivantes, et l'emplacement précis des médicaments au niveau du tunnel de sortie de la sous-unité 50S a été visualisé directement lorsque des structures à haute résolution des grandes sous-unités liées aux antibiotiques sont devenues disponibles vers 2001.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

Pourquoi la résistance à un macrolide signifie-t-elle souvent aussi une résistance à la clindamycine ?

Parce que les macrolides et les lincosamides se lient à des sites qui se chevauchent sur la sous-unité 50S, un seul changement, tel que la méthylation d'une adénine clé de l'ARNr 23S par une enzyme erm, peut réduire la liaison des deux classes simultanément, produisant ainsi le phénotype de résistance MLS lié.

Comment les macrolides empêchent-ils une bactérie de fabriquer des protéines s'ils ne bloquent pas la toute première liaison peptidique ?

Ils se logent dans le tunnel par lequel la protéine en croissance quitte le ribosome ; ainsi, une fois que la chaîne a été allongée de quelques résidus, elle entre en collision avec le médicament lié et l'élongation s'arrête, interrompant la production de la protéine pleine longueur.