Liaison ribosomique et sélectivité bactérienne

Ce sujet aborde le principe unificateur des antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique : où chaque classe se lie sur le ribosome bactérien et pourquoi ces sites permettent aux médicaments de supprimer la traduction bactérienne tout en épargnant largement l'hôte. Les différences structurelles entre le ribosome bactérien 70S et le ribosome cytoplasmique eucaryote sont ce qui rend possible l'inhibition sélective.

Definition

La liaison ribosomique et la sélectivité bactérienne désignent les bases structurelles et fonctionnelles par lesquelles les antibiotiques reconnaissent des sites définis sur le ribosome bactérien et inhibent la traduction, ainsi que les différences entre les ribosomes bactériens et ceux de l'hôte qui permettent à ces médicaments d'agir sélectivement sur le pathogène.

Scope

Cet article couvre l'architecture du ribosome bactérien, les principaux sites de liaison fonctionnels exploités par les antibiotiques (le site de décodage de la sous-unité 30S et le centre de la peptidyl transférase ainsi que le tunnel de sortie de la sous-unité 50S), la base structurelle de la toxicité sélective, et comment les modifications du site cible érodent à la fois la liaison et la sélectivité. Il s'agit d'une synthèse de référence à visée éducative, et non d'un guide de prescription.

Core questions

• Quels sont les principaux sites fonctionnels du ribosome bactérien que les antibiotiques ciblent ?
• Pourquoi ces médicaments peuvent-ils inhiber la traduction bactérienne sans inhiber de manière égale celle de l'hôte ?
• Comment les structures cristallines du ribosome ont-elles affiné notre compréhension de la liaison des antibiotiques ?
• Comment les mutations du site cible et les modifications de l'ARNr compromettent-elles la liaison et réduisent-elles la sélectivité ?

Key concepts

• Ribosome bactérien 70S versus ribosome eucaryote 80S
• L'ARN ribosomal comme principale cible médicamenteuse
• Site de décodage (A) 30S
• Centre de la peptidyl transférase 50S
• Tunnel de sortie du peptide naissant
• Toxicité sélective et ses limites
• Mutation du site cible et méthylation de l'ARNr

Mechanisms

Le ribosome bactérien est une machine ribonucléoprotéique à deux sous-unités : la petite sous-unité (30S) décode l'ARN messager au niveau du site A, et la grande sous-unité (50S) catalyse la formation de liaisons peptidiques au centre de la peptidyl transférase et achemine la nouvelle protéine à travers un tunnel de sortie. La plupart des antibiotiques ciblant le ribosome se lient à l'ARN ribosomal plutôt qu'à la protéine ribosomique, à l'un de ces sites fonctionnels. Les expériences de footprinting ont d'abord cartographié les contacts des antibiotiques sur des régions conservées de l'ARNr 16S, et la détermination des structures à résolution atomique des sous-unités 30S et 50S, y compris les complexes avec des antibiotiques liés, a ensuite montré directement comment chaque classe est positionnée et comment elle perturbe le décodage, la catalyse ou la sortie du peptide. La sélectivité découle du fait que les sites correspondants sur le ribosome cytoplasmique eucaryote diffèrent en séquence et en forme, de sorte que les médicaments se lient au site bactérien avec une affinité bien plus grande ; cette sélectivité est relative, et lorsque les ribosomes mitochondriaux de l'hôte ressemblent à la cible bactérienne, elle peut être incomplète, contribuant à certaines toxicités. La résistance agit fréquemment en altérant les nucléotides mêmes qui forment le site de liaison, par mutation ponctuelle ou méthylation enzymatique, affaiblissant simultanément la liaison du médicament.

Clinical relevance

La compréhension de la liaison ribosomique et de la sélectivité relie les classes d'antibiotiques entre elles : elle explique pourquoi les médicaments partageant une région de liaison présentent une résistance croisée, pourquoi la sélectivité n'est jamais absolue, et pourquoi les mêmes caractéristiques structurelles qui permettent la thérapie y imposent également des limites. Cet article présente les bases structurelles et mécanistiques à des fins de référence et d'éducation et n'offre pas de conseils de traitement ou de posologie.

Evidence & guidelines

Les attributions de sites de liaison reposent sur le footprinting biochimique des interactions antibiotique-ARNr et sur les structures cristallines à résolution atomique des sous-unités bactériennes 30S et 50S et de leurs complexes avec les antibiotiques, un travail qui est devenu le fondement structurel pour interpréter le mode d'action de l'ensemble de ce groupe de médicaments.

History

Au cours des années 1980 et 1990, les sites de liaison des antibiotiques ribosomiques ont été inférés à partir de la génétique et du footprinting chimique sur l'ARN ribosomal, ce qui a permis de localiser de nombreux médicaments dans des régions fonctionnelles conservées. La percée est survenue vers 2000 avec les structures cristallines à haute résolution des sous-unités 30S et 50S, puis des sous-unités liées aux antibiotiques, ce qui a rendu les sites de liaison et leur relation avec la fonction ribosomique directement visibles. Ces travaux structurels, honorés par le prix Nobel de chimie en 2009, ont recadré l'ensemble de cette classe autour de cibles moléculaires précises.

Key figures

• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath

Seminal works

• moazed-noller-1987
• ban-2000
• wimberly-2000
• carter-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Pourquoi la plupart des antibiotiques ciblant le ribosome se lient-ils à l'ARN plutôt qu'aux protéines ribosomiques ?

Le cœur fonctionnel du ribosome, y compris le site de décodage et le centre de la peptidyl transférase, est constitué d'ARN ribosomal, de sorte que les médicaments qui interfèrent avec ces activités se lient à des éléments d'ARN conservés ; cela explique également pourquoi tant de mécanismes de résistance agissent en mutant ou en modifiant l'ARN ribosomal.

Si ces médicaments ciblent le ribosome, pourquoi ne nuisent-ils pas à la synthèse protéique humaine ?

Le ribosome cytoplasmique humain diffère en séquence et en forme aux sites pertinents, de sorte que les médicaments se lient au ribosome bactérien beaucoup plus fortement. La sélectivité est relative plutôt qu'absolue, et comme les ribosomes mitochondriaux humains ressemblent à ceux des bactéries, cela aide à expliquer certaines toxicités caractéristiques.