Tétracyclines et Glycylcyclines

Les tétracyclines (telles que la tétracycline et la doxycycline) et les glycylcyclines (telles que la tigécycline) sont des antibiotiques bactériostatiques à large spectre qui se lient à la sous-unité ribosomale 30S et bloquent la fixation de l'aminoacyl-ARNt entrant au ribosome. Les glycylcyclines sont des dérivés de tétracyclines conçus pour surmonter les deux mécanismes de résistance aux tétracyclines les plus courants.

Definition

Les tétracyclines sont des antibiotiques polycycliques qui se lient à la sous-unité 30S et empêchent l'aminoacyl-ARNt de se lier au site A ribosomal, arrêtant ainsi l'élongation ; les glycylcyclines sont des dérivés semi-synthétiques des tétracyclines dotés d'un substituant qui restaure l'activité contre les organismes résistants par efflux ou protection ribosomale.

Scope

Ce sujet aborde la cible ribosomale, le mécanisme de blocage de l'élongation, le large spectre de ces agents, les principaux mécanismes de résistance (efflux et protection ribosomale), et la manière dont les glycylcyclines ont été conçues pour les contourner. Il s'agit d'une entrée de référence pharmacologique, et non d'un guide de prescription.

Core questions

• Comment les tétracyclines bloquent-elles l'élongation au niveau de la sous-unité 30S ?
• Pourquoi les tétracyclines sont-elles considérées comme à large spectre et bactériostatiques ?
• Quels sont les deux mécanismes dominants de résistance aux tétracyclines ?
• Comment les glycylcyclines, telles que la tigécycline, surmontent-elles la résistance classique aux tétracyclines ?

Key concepts

• Liaison au site A de la 30S
• Blocage de l'accommodation de l'aminoacyl-ARNt
• Arrêt bactériostatique de l'élongation
• Activité à large spectre (incluant les organismes atypiques)
• Pompes d'efflux Tet
• Protéines de protection ribosomale
• Évasion de l'efflux et de la protection par les glycylcyclines

Mechanisms

Les tétracyclines se lient à la sous-unité ribosomale 30S à un site chevauchant le site aminoacyl (A), où des études structurales de la sous-unité 30S ont localisé la position de liaison primaire. En occupant ce site, elles empêchent stériquement l'aminoacyl-ARNt entrant de s'insérer dans le ribosome, interrompant ainsi chaque cycle d'élongation ; étant donné que cet arrêt est réversible et ne détruit pas le ribosome, l'effet est bactériostatique. Les bactéries résistent aux tétracyclines principalement par deux voies : des pompes d'efflux dépendantes de l'énergie (encodées par les gènes tet) qui expulsent le médicament, et des protéines de protection ribosomale qui délogent le médicament de son site de liaison. Les glycylcyclines, telles que la tigécycline, portent un substituant volumineux sur le noyau tétracycline qui renforce la liaison ribosomale et les rend de mauvais substrats pour les pompes d'efflux courantes et résistantes à la protection ribosomale, restaurant ainsi l'activité contre de nombreuses souches résistantes aux tétracyclines.

Clinical relevance

Les tétracyclines et les glycylcyclines sont appréciées pour leur couverture à large spectre qui inclut plusieurs pathogènes atypiques et intracellulaires, et leur mécanisme explique à la fois leur comportement bactériostatique et la logique de conception des glycylcyclines en tant qu'agents pour les organismes résistants. Cette entrée décrit la pharmacologie de ces classes à titre de référence et ne constitue pas un guide pour la sélection ou la posologie des médicaments.

Evidence & guidelines

Le mode d'action, le spectre et les mécanismes de résistance par efflux et protection ribosomale sont compilés dans des revues exhaustives de la classe des tétracyclines, tandis que la position de liaison à la 30S est établie par des structures cristallines de la petite sous-unité ; la pharmacologie de la classe est résumée dans les ouvrages de référence standard.

History

La chlortétracycline, la première tétracycline, a été découverte à la fin des années 1940, et cette classe est rapidement devenue un pilier de la thérapie à large spectre. À mesure que la résistance médiatisée par l'efflux et la protection ribosomale s'est propagée, les glycylcyclines ont été développées comme des dérivés de génération ultérieure, la tigécycline ayant été introduite au milieu des années 2000 pour contrer ces mécanismes de résistance. Les détails moléculaires de la liaison des tétracyclines à la sous-unité 30S ont été clarifiés par cristallographie ribosomale vers l'an 2000.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

Comment les glycylcyclines comme la tigécycline contournent-elles la résistance aux tétracyclines ?

Elles conservent le noyau tétracycline mais ajoutent une chaîne latérale volumineuse qui se lie plus étroitement au ribosome et rend le médicament une cible peu efficace pour les pompes d'efflux courantes et les protéines de protection ribosomale qui neutralisent les tétracyclines plus anciennes, ce qui leur permet de rester actives contre de nombreuses souches résistantes.

Pourquoi les tétracyclines sont-elles décrites comme à large spectre ?

Parce qu'elles bloquent une étape d'élongation commune à de nombreuses bactéries, elles inhibent un large éventail d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, ainsi que plusieurs pathogènes atypiques et intracellulaires, conférant à cette classe une portée exceptionnellement large.