Aminosides

Les aminosides constituent une classe d'antibiotiques bactéricides, dont la streptomycine et la gentamicine sont des exemples, qui se lient à la sous-unité ribosomale 30S et perturbent la fidélité de la traduction. Ils sont particulièrement actifs contre les bactéries aérobies à Gram négatif et se distinguent à la fois par leur puissance et par leurs toxicités caractéristiques au niveau des reins et de l'oreille interne.

Definition

Les aminosides sont des antibiotiques aminocyclitols, généralement des aminosucres liés à un cycle aminocyclitol, qui se lient à l'ARN ribosomal 16S de la sous-unité 30S et altèrent la précision du décodage de l'aminoacyl-ARNt, produisant un effet bactéricide principalement contre les organismes aérobies à Gram négatif.

Scope

Ce sujet aborde la chimie, la cible ribosomale, le mécanisme d'action bactéricide, la base de la sélectivité et les principaux mécanismes de résistance de la classe des aminosides. Il s'agit d'une entrée de référence pharmacologique ; les toxicités caractéristiques y sont décrites de manière mécanistique plutôt qu'en tant que guide de surveillance ou de posologie.

Core questions

• Comment les aminosides se lient-ils à la sous-unité 30S et altèrent-ils la fidélité de la traduction ?
• Pourquoi les aminosides sont-ils bactéricides plutôt que simplement bactériostatiques ?
• Qu'est-ce qui explique leur activité limitée dans des conditions anaérobies ?
• Par quels mécanismes les bactéries deviennent-elles résistantes aux aminosides ?

Key concepts

• Liaison au site A (site de décodage) de l'ARNr 16S
• Perte de fidélité de la traduction et erreurs de codage
• Action bactéricide concentration-dépendante
• Capture dépendante de l'oxygène
• Enzymes modifiant les aminosides (acétyl-, phospho-, nucléotidyltransférases)
• Résistance par méthyltransférase de l'ARNr 16S
• Néphrotoxicité et ototoxicité

Mechanisms

Les aminosides se lient au site de décodage (site A) de l'ARN ribosomal 16S au sein de la sous-unité 30S. Des études structurales et biochimiques ont localisé cette liaison à une boucle interne conservée de l'hélice 44, où le médicament stabilise une conformation de l'ARNr que le ribosome n'adopte normalement que lorsqu'une paire codon-anticodon correcte est présente. Le ribosome est ainsi induit en erreur et accepte des aminoacyl-ARNt quasi-cognats, réduisant la fidélité du décodage et générant des protéines aberrantes ; cette perte de précision, associée aux effets sur l'intégrité de la membrane dus aux produits mal traduits, sous-tend l'action bactéricide qui distingue les aminosides de nombreux autres médicaments ciblant le ribosome. Leur entrée dans la cellule nécessite une étape de transport dépendante de l'oxygène, ce qui contribue à expliquer leur faible activité contre les anaérobies. La résistance survient principalement par modification enzymatique du médicament par des acétyl-, phospho- et nucléotidyltransférases, et par méthylation du site cible de l'ARNr 16S.

Clinical relevance

Les aminosides représentent une option importante contre les infections graves à Gram négatif aérobies, et leur mécanisme explique leur activité bactéricide, concentration-dépendante, ainsi que leur potentiel néphrotoxique et ototoxique caractéristique. Cette entrée présente la base pharmacologique de cette classe à titre de référence et ne fournit pas de recommandations de posologie, de surveillance ou de traitement individualisé.

Evidence & guidelines

Le mécanisme et la résistance au niveau de la classe sont résumés dans des revues complètes et des manuels de pharmacologie standard, tandis que la base moléculaire de la liaison au site A est établie par des études de footprinting et par des structures cristallines de la sous-unité 30S en complexe avec des aminosides.

History

La streptomycine, isolée de Streptomyces griseus en 1943, fut le premier aminoside et le premier antibiotique efficace contre la tuberculose, et sa découverte a lancé cette classe. Des membres ultérieurs tels que la kanamycine, la gentamicine, la tobramycine et l'amikacine ont élargi le spectre et ont permis de faire face à certaines résistances. L'interaction moléculaire des aminosides avec l'ARNr 16S a été cartographiée par footprinting chimique à la fin des années 1980, puis visualisée directement dans les structures cristallines ribosomales vers l'an 2000.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

Pourquoi les aminosides sont-ils bactéricides alors que de nombreux antibiotiques ciblant le ribosome sont seulement bactériostatiques ?

Plutôt que de simplement bloquer le ribosome, les aminosides altèrent la précision de la traduction, de sorte que la cellule produit des protéines mal traduites ; ces produits défectueux, y compris les protéines membranaires mal repliées, contribuent à la mort cellulaire, conférant à cette classe un effet bactéricide plutôt qu'un simple effet d'arrêt de la croissance.

Pourquoi les aminosides sont-ils peu efficaces contre les bactéries anaérobies ?

Leur absorption dans la cellule bactérienne dépend d'un processus de transport nécessitant de l'oxygène ; ainsi, dans des conditions anaérobies, une quantité trop faible de médicament atteint le ribosome pour agir, ce qui est l'une des raisons pour lesquelles cette classe est largement réservée aux organismes aérobies à Gram négatif.