Oxazolidinones

Les oxazolidinones, une classe exemplifiée par le linézolide et le tézolide, sont des antibiotiques entièrement synthétiques qui se lient à la sous-unité ribosomale 50S et interfèrent avec la formation du complexe d'initiation, bloquant la synthèse protéique à son stade le plus précoce. Elles sont principalement actives contre les bactéries à Gram positif, y compris les organismes résistants tels que le SARM et les entérocoques résistants à la vancomycine.

Definition

Les oxazolidinones sont des antibiotiques synthétiques qui se lient à la sous-unité 50S au niveau du centre de la peptidyltransférase, du côté du site A, et empêchent l'assemblage productif du complexe d'initiation fonctionnel, inhibant ainsi la synthèse protéique bactérienne principalement contre les organismes à Gram positif.

Scope

Ce sujet aborde l'origine synthétique de cette classe, le site de liaison ribosomal au centre de la peptidyltransférase, le mécanisme inhabituel agissant à un stade précoce, le spectre Gram-positif, ainsi que les bases de la sélectivité et de la résistance. Il s'agit d'une entrée de référence pharmacologique et ne fournit pas de conseils de prescription ou de posologie.

Core questions

• À quel stade de la traduction les oxazolidinones agissent-elles, et en quoi cela diffère-t-il des autres médicaments se liant à la 50S ?
• Où se lient-elles sur la sous-unité 50S ?
• Pourquoi le spectre des oxazolidinones est-il essentiellement Gram-positif ?
• Quelle est la signification d'une classe entièrement synthétique sans résistance croisée naturelle ?

Key concepts

• Classe d'antibiotiques entièrement synthétiques
• Liaison à la 50S au niveau du site A du centre de la peptidyltransférase
• Inhibition de la formation du complexe d'initiation
• Spectre Gram-positif (incluant SARM, ERV)
• Absence de résistance croisée préexistante lors de l'introduction
• Mutation de l'ARNr 23S et résistance médiée par cfr

Mechanisms

Les oxazolidinones se lient à la grande sous-unité ribosomale (50S) au niveau du centre de la peptidyltransférase, du côté du site A, dans la même région fonctionnelle ciblée par plusieurs autres médicaments actifs sur la 50S. Plutôt que de bloquer l'élongation d'une chaîne déjà initiée, elles interfèrent avec la formation d'un complexe d'initiation productif, agissant à un stade inhabituellement précoce de la traduction ; ce mécanisme distinct est l'une des raisons pour lesquelles cette classe n'a montré aucune résistance croisée avec les antibiotiques précédemment utilisés lors de son introduction. Ces médicaments sont entièrement synthétiques, de sorte que, contrairement à la plupart des classes d'antibiotiques, ils n'ont pas été dérivés de produits naturels et les bactéries n'avaient pas été pré-exposées à des composés apparentés. La résistance, lorsqu'elle apparaît, implique des mutations dans l'ARN ribosomal 23S au niveau du site de liaison et l'acquisition du gène cfr, dont le produit méthyle l'ARNr et réduit la liaison du médicament.

Clinical relevance

Les oxazolidinones offrent une option contre les infections graves à Gram positif, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et les entérocoques résistants à la vancomycine. Leur mécanisme distinct agissant à un stade précoce et leur origine synthétique expliquent l'absence de résistance croisée préexistante au moment de leur introduction. Cette entrée décrit les bases pharmacologiques de cette classe à titre de référence et ne constitue pas un guide pour la sélection, la posologie ou la surveillance des médicaments.

Evidence & guidelines

Le spectre antibactérien et le mécanisme du linézolide prototype sont résumés dans des revues mécanistiques in vitro, et le site de liaison au centre de la peptidyltransférase est cohérent avec les structures cristallines des complexes 50S-antibiotiques ; la pharmacologie de la classe est compilée dans les ouvrages de référence standard.

History

Le squelette des oxazolidinones a été exploré pour la première fois comme antibactérien à la fin des années 1980, et le linézolide est devenu le premier membre de cette classe approuvé pour un usage clinique vers l'an 2000, constituant la première classe d'antibiotiques véritablement nouvelle depuis des décennies. Étant donné que ces agents sont synthétiques et agissent à un stade précoce inhabituel de la traduction, ils sont entrés en pratique sans résistance croisée préexistante, bien que des mutations du site cible et la méthyltransférase cfr transférable soient apparues plus tard. Un agent de deuxième génération, le tézolide, a suivi.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Pourquoi les oxazolidinones n'avaient-elles pas de résistance croisée avec les antibiotiques plus anciens lors de leur introduction ?

Elles constituent une classe entièrement synthétique avec un mode de liaison distinct et agissent à un stade précoce, celui de l'initiation de la traduction, plutôt qu'aux étapes d'élongation ciblées par la plupart des autres antibiotiques ribosomaux. Par conséquent, les mécanismes de résistance sélectionnés par les médicaments antérieurs n'ont pas protégé les bactéries contre elles.

Pourquoi les oxazolidinones sont-elles principalement utilisées pour les infections à Gram positif ?

Leur activité antibactérienne est concentrée contre les organismes à Gram positif, y compris les souches résistantes telles que le SARM et les entérocoques résistants à la vancomycine, ce qui définit la niche dans laquelle cette classe est principalement utilisée.