Contrôle qualité des protéines et réponse des protéines mal repliées

Le contrôle qualité des protéines comprend les systèmes de surveillance qui détectent les protéines mal repliées et décident de leur devenir. Dans le réticulum endoplasmique, où de nombreuses protéines sécrétées et membranaires se replient et acquièrent des liaisons disulfure, l'accumulation de protéines non repliées déclenche la réponse des protéines mal repliées (UPR), un réseau de signalisation qui restaure l'équilibre du repliement ou, si le stress persiste, engage la cellule vers la mort.

Definition

Le contrôle qualité des protéines du RE est l'ensemble des mécanismes qui surveillent le repliement dans le réticulum endoplasmique ; la réponse des protéines mal repliées est le réseau de signalisation du stress, transduite principalement par IRE1, PERK et ATF6, qui ajuste la capacité de repliement, la traduction et la dégradation lorsque les protéines non repliées s'accumulent.

Scope

Cette entrée aborde le repliement et la modification oxydative des protéines dans le réticulum endoplasmique, la reconnaissance des protéines mal repliées, les trois branches de l'UPR et la dégradation associée au RE (ERAD). Il s'agit d'un aperçu de référence de la biochimie du contrôle qualité du RE et ne constitue pas une directive clinique.

Core questions

• Comment les protéines sont-elles repliées et maturées par oxydation dans le réticulum endoplasmique ?
• Comment la cellule détecte-t-elle une accumulation de protéines non repliées ?
• Comment les branches de l'UPR restaurent-elles l'homéostasie du repliement ?
• Comment les protéines du RE mal repliées de manière terminale sont-elles reconnues et dégradées ?

Key concepts

• Environnement de repliement du réticulum endoplasmique
• Formation des liaisons disulfure et protéine disulfure isomérase
• Détection par BiP/GRP78
• IRE1 et épissage de XBP1
• PERK et phosphorylation de eIF2-alpha
• Traitement d'ATF6
• Dégradation associée au RE (ERAD)
• Adaptation versus apoptose

Key theories

Signalisation de l'UPR à trois branches

Le stress du RE est transduit par trois capteurs, IRE1, PERK et ATF6, qui réduisent ensemble l'afflux de protéines, augmentent la capacité de repliement et améliorent la dégradation ; une activation soutenue fait passer la réponse de l'adaptation à l'apoptose.

Dégradation associée au RE (ERAD)

Les protéines du RE mal repliées sont reconnues, rétrotransloquées vers le cytosol, ubiquitinylées et dégradées par le protéasome, couplant le contrôle qualité du RE au système ubiquitine-protéasome.

Mechanisms

Les protéines sécrétoires et membranaires se replient dans la lumière du RE, où les conditions oxydantes et des enzymes telles que la protéine disulfure isomérase catalysent et réorganisent les liaisons disulfure, et les chaperonnes lectines assistent le repliement des glycoprotéines. La chaperonne BiP/GRP78 se lie aux régions hydrophobes exposées ; à mesure que les protéines non repliées s'accumulent, BiP se redistribue et les trois capteurs de l'UPR s'activent. IRE1 épisse l'ARNm de XBP1 pour produire un facteur de transcription qui augmente la capacité du RE. PERK phosphoryle eIF2-alpha pour atténuer la traduction générale tout en favorisant sélectivement les messages de réponse au stress. ATF6 se déplace vers le Golgi pour une activation protéolytique en un facteur de transcription. Ensemble, ces branches réduisent la charge protéique, augmentent les chaperonnes et les enzymes de repliement, et régulent positivement l'ERAD, qui rétrotransloque les protéines mal repliées de manière terminale pour une dégradation par le système ubiquitine-protéasome. Si le stress n'est pas résolu, la signalisation favorise l'apoptose.

Clinical relevance

Le stress chronique du RE et l'activation de l'UPR sont étudiés dans des contextes de maladies métaboliques, neurodégénératives et autres, et cette voie est un domaine de recherche translationnelle. Cette entrée présente la biologie cellulaire sous-jacente et ne fournit pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

Le modèle résumé ici repose sur des études moléculaires et de biologie cellulaire de la signalisation du stress du RE et de l'ERAD, revues par Ron et Walter et par Schröder et Kaufman ; il ne découle pas de directives cliniques.

History

L'UPR a été définie pour la première fois chez la levure par le capteur IRE1, puis étendue aux mammifères avec la découverte de PERK et ATF6 et de l'épissage régulé de XBP1 à la fin des années 1990 et dans les années 2000. Parallèlement, la dégradation associée au RE a été caractérisée comme la voie par laquelle les protéines du RE mal repliées sont renvoyées dans le cytosol pour être détruites par le protéasome, intégrant le contrôle qualité du RE au réseau plus large de protéostase.

Debates

Qu'est-ce qui détermine le passage de l'UPR adaptative à la mort cellulaire ?

La manière dont la durée et l'intensité de chaque branche de l'UPR sont intégrées pour faire basculer une cellule de la restauration de l'homéostasie vers l'apoptose n'est pas entièrement résolue, la dégradation différentielle des produits de IRE1 par rapport à ceux de PERK étant proposée comme un facteur.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui déclenche la réponse des protéines mal repliées ?

Une accumulation de protéines non repliées ou mal repliées dans le réticulum endoplasmique est détectée par la chaperonne BiP et les capteurs IRE1, PERK et ATF6, qui activent la signalisation pour restaurer l'équilibre entre la charge protéique et la capacité de repliement.

Comment le RE se débarrasse-t-il des protéines qu'il ne peut pas replier ?

Par la dégradation associée au RE (ERAD) : les protéines mal repliées de manière terminale sont reconnues, déplacées à travers la membrane du RE vers le cytosol, marquées par l'ubiquitine et dégradées par le protéasome.