Protéines de choc thermique et chaperonnes moléculaires

Les protéines de choc thermique (HSP) sont des chaperonnes moléculaires qui assistent le repliement des protéines et protègent les cellules du stress protéotoxique. Bien que nommées pour leur induction par une température élevée, elles répondent à de nombreuses agressions qui provoquent le mauvais repliement des protéines. Leur transcription est contrôlée par le facteur de choc thermique 1 (HSF1), qui est activé lorsque des protéines mal repliées s'accumulent, faisant de ce système le bras cytosolique de la réponse cellulaire au stress.

Definition

Les protéines de choc thermique sont des chaperonnes moléculaires inductibles par le stress qui se lient aux régions hydrophobes exposées des protéines non natives pour favoriser un repliement correct, prévenir l'agrégation et assister le repliement ou la dégradation, leur expression étant régulée par le facteur de transcription HSF1 en réponse au stress protéotoxique.

Scope

Cette entrée couvre les principales familles de chaperonnes (telles que HSP70, HSP90 et les petites HSP), la manière dont elles reconnaissent et replient les protéines non natives, et la régulation de leur expression via la réponse au choc thermique HSF1. Il s'agit d'une référence mécanistique dans la signalisation de la réponse cellulaire au stress et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment les chaperonnes moléculaires reconnaissent-elles une protéine nécessitant une aide au repliement sans la replier elles-mêmes ?
• Comment la cellule détecte-t-elle la charge de protéines mal repliées et la traduit-elle en induction de chaperonnes ?
• Comment les familles de chaperonnes se répartissent-elles le travail entre le repliement, le maintien et la désagrégation ?

Key concepts

• Chaperonne moléculaire
• HSP70 et ses co-chaperonnes
• Machinerie chaperonne HSP90
• Petites protéines de choc thermique
• Facteur de choc thermique 1 (HSF1)
• Élément de choc thermique (HSE)
• Agrégation et repliement des protéines

Key theories

Réponse au choc thermique régulée par HSF1

Le modèle selon lequel les protéines mal repliées qui s'accumulent titrent les chaperonnes loin de HSF1 monomérique, permettant à HSF1 de trimériser, de se lier aux éléments de choc thermique et d'induire les gènes des chaperonnes, formant ainsi une boucle de rétroaction qui adapte l'approvisionnement en chaperonnes à la demande de repliement.

Protéostase assistée par les chaperonnes

La vision selon laquelle les chaperonnes opèrent au sein d'un réseau de protéostase plus large, utilisant des cycles de liaison et de libération de substrat dépendants de l'ATP pour replier, maintenir, désagréger ou transférer les protéines vers la dégradation, maintenant ainsi un protéome cellulaire équilibré.

Mechanisms

Les chaperonnes moléculaires reconnaissent les surfaces hydrophobes exposées qui sont enfouies dans les protéines correctement repliées mais exposées dans les chaînes naissantes ou mal repliées. HSP70 se lie à de courts segments hydrophobes via des cycles régulés par l'ATP, contrôlés par des co-chaperonnes à domaine J et des facteurs d'échange de nucléotides, pour prévenir l'agrégation et favoriser le repliement. HSP90 agit plus tard sur un ensemble défini de protéines clientes, y compris les kinases de signalisation et les récepteurs, utilisant son propre cycle ATPase et ses co-chaperonnes pour les maturer. Les petites protéines de choc thermique maintiennent les intermédiaires de dépliement dans un état repliable. L'expression de ces chaperonnes est régie par HSF1 : sous stress, les protéines mal repliées séquestrent les chaperonnes loin de HSF1, le libérant pour trimériser, entrer dans le noyau, se lier aux éléments de choc thermique et induire les gènes des chaperonnes, adaptant ainsi la capacité des chaperonnes à la demande.

Clinical relevance

La biologie des chaperonnes est pertinente pour les troubles du repliement et de l'agrégation des protéines, y compris les maladies neurodégénératives, et pour le cancer, où HSP90 stabilise les protéines clientes oncogènes. Cette entrée décrit les mécanismes des chaperonnes et de HSF1 pour clarifier cette biologie ; elle ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de diagnostic ou de traitement.

History

La réponse au choc thermique a été observée pour la première fois sous forme de motifs de « puffing » dans les chromosomes de Drosophila après une élévation de température au début des années 1960, et les protéines induites ont été identifiées et nommées plus tard protéines de choc thermique. Les décennies suivantes ont établi que ces protéines sont des chaperonnes moléculaires constitutives et inductibles, centrales au repliement des protéines, et que leur induction par le stress est contrôlée par des facteurs de choc thermique, les situant dans le concept plus large de protéostase cellulaire.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

Pourquoi sont-elles appelées protéines de choc thermique si elles répondent à plus que la chaleur ?

Elles ont été découvertes pour la première fois comme des protéines induites par la chaleur, mais les mêmes chaperonnes sont induites par de nombreux stress protéotoxiques qui provoquent le mauvais repliement des protéines, de sorte que le nom historique persiste malgré leur rôle plus large.

Comment la cellule sait-elle qu'elle doit produire plus de chaperonnes en cas de stress ?

Les protéines mal repliées éloignent les chaperonnes du facteur de transcription HSF1 ; HSF1 libéré active alors les gènes des chaperonnes, de sorte que la production de chaperonnes augmente proportionnellement à la charge de protéines mal repliées.