Réponse des protéines mal repliées et stress du RE

La réponse des protéines mal repliées (UPR) est le système de signalisation qui surveille et protège la capacité de repliement du réticulum endoplasmique (RE). Lorsque des protéines non repliées ou mal repliées s'accumulent dans la lumière du RE — une condition appelée stress du RE — trois capteurs transmembranaires sont activés pour réduire la charge de repliement des protéines, augmenter la capacité de repliement et éliminer les protéines défectueuses. Si le stress ne peut être résolu, la même voie bascule vers le déclenchement de la mort cellulaire.

Definition

La réponse des protéines mal repliées est un système de transduction du signal du RE au noyau dans lequel les capteurs IRE1, PERK et ATF6 détectent l'accumulation de protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique et initient des programmes transcriptionnels et traductionnels qui restaurent l'homéostasie du repliement ou, si le stress n'est pas résolu, engagent la cellule vers la mort.

Scope

Cette entrée couvre les trois branches de l'UPR chez les métazoaires (IRE1, PERK et ATF6), la manière dont chacune détecte et transduit le stress du RE, le programme adaptatif qu'elles orchestrent conjointement, et le basculement de l'adaptation à l'apoptose. Il s'agit d'une référence mécanistique dans le domaine de la signalisation de la réponse au stress cellulaire et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment la cellule détecte-t-elle que la demande de repliement des protéines du RE dépasse sa capacité ?
• Comment les trois branches de l'UPR transduisent-elles chacune le stress du RE en des changements distincts de l'expression génique ?
• Qu'est-ce qui détermine si l'UPR résout le stress de manière adaptative ou déclenche l'apoptose ?

Key concepts

• Stress du réticulum endoplasmique
• Épissage de IRE1 et XBP1
• Phosphorylation de PERK et eIF2-alpha
• Activation protéolytique d'ATF6
• Chaperonne BiP/GRP78
• Dégradation associée au RE (ERAD)
• Atténuation traductionnelle

Key theories

Modèle du capteur à trois branches de l'UPR

Le cadre dans lequel le stress du RE est détecté par trois capteurs transmembranaires parallèles — IRE1, PERK et ATF6 — qui ensemble atténuent la traduction générale, augmentent la capacité des chaperonnes et de repliement, et améliorent la dégradation associée au RE, intégrant leurs sorties dans une réponse graduée.

Basculement de l'UPR adaptative à terminale

Le modèle selon lequel l'UPR est initialement cytoprotectrice mais que, sous un stress du RE chronique ou sévère, elle se reprogramme vers une signalisation apoptotique, de sorte que la durée et l'intensité du stress déterminent le destin cellulaire.

Mechanisms

L'accumulation de protéines mal repliées détourne la chaperonne du RE BiP des domaines luminaux des trois capteurs, les activant. IRE1, une endoribonucléase, épisse l'ARN messager XBP1 pour produire un facteur de transcription qui induit les gènes des chaperonnes et de l'ERAD. PERK phosphoryle le facteur d'initiation de la traduction eIF2-alpha, atténuant la synthèse protéique générale pour réduire la charge de repliement entrante tout en favorisant sélectivement la traduction d'ATF4. ATF6 transite vers le Golgi où il est clivé pour libérer un fragment de facteur de transcription qui, comme XBP1 épissé, stimule l'expression de la machinerie de repliement et de dégradation. Ensemble, ces branches augmentent la capacité de repliement et éliminent les protéines défectueuses ; si l'homéostasie n'est pas restaurée, la signalisation soutenue s'oriente vers des résultats pro-apoptotiques.

Clinical relevance

Le stress du RE et la signalisation de l'UPR sont impliqués dans les maladies métaboliques, la biologie des cellules sécrétrices, la neurodégénérescence et le cancer, où le stress chronique dans les tissus gérant les protéines active ces voies. Cette entrée décrit le mécanisme de signalisation pour clarifier cette biologie des maladies ; elle ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

History

L'UPR a été définie pour la première fois chez la levure, où le capteur IRE1 et l'induction transcriptionnelle des chaperonnes du RE ont été identifiés au début des années 1990. Les branches PERK et ATF6 ont été caractérisées par la suite chez les métazoaires, établissant l'architecture à trois capteurs, et des travaux ultérieurs ont recadré l'UPR, la transformant d'une simple voie de stress en un régulateur homéostatique qui régit également les décisions de destin cellulaire.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce que le stress du RE ?

Le stress du RE est la condition dans laquelle des protéines non repliées ou mal repliées s'accumulent dans le réticulum endoplasmique parce que la demande de repliement dépasse la capacité de l'organite, ce qui active la réponse des protéines mal repliées.

Comment la même voie peut-elle à la fois protéger et tuer la cellule ?

Lorsque le stress du RE est léger et transitoire, l'UPR restaure l'homéostasie du repliement, mais lorsque le stress est sévère ou prolongé, les mêmes capteurs reprogramment leur signalisation vers l'apoptose, de sorte que l'issue dépend de l'intensité et de la durée du stress.