Contrôle qualité et dégradation des protéines

Le contrôle qualité des protéines est l'ensemble des systèmes cellulaires qui surveillent si les protéines sont correctement repliées et nécessaires, et qui éliminent celles qui sont mal repliées, endommagées ou qui ne sont plus requises. Les deux principales voies de dégradation sont le système ubiquitine-protéasome, qui marque les protéines individuelles pour leur destruction, et l'autophagie, qui achemine des cargaisons plus volumineuses vers le lysosome. Conjointement avec la synthèse et le repliement, ces systèmes maintiennent l'équilibre du protéome.

Definition

Le contrôle qualité et la dégradation des protéines désignent la surveillance et l'élimination cellulaires des protéines, au cours desquelles les protéines mal repliées, endommagées ou excédentaires sont reconnues et acheminées vers la destruction, principalement par le système ubiquitine-protéasome et l'autophagie, maintenant ainsi l'équilibre global du protéome (protéostase).

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les cellules reconnaissent les protéines défectueuses ou excédentaires, la voie ubiquitine-protéasome, la dégradation lysosomale et l'autophagie, la réponse des protéines mal repliées du réticulum endoplasmique, et le concept de protéostase. Il s'agit d'une référence moléculaire et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment une cellule reconnaît-elle une protéine qui doit être détruite ?
• Comment le système ubiquitine-protéasome sélectionne-t-il et dégrade-t-il les protéines individuelles ?
• Quand l'autophagie est-elle utilisée à la place du protéasome ?
• Comment la cellule réagit-elle lorsque des protéines mal repliées s'accumulent ?

Key concepts

• Contrôle qualité des protéines
• Système ubiquitine-protéasome
• Cascade enzymatique E1-E2-E3
• Protéasome 26S
• Autophagie et lysosome
• Dégradation associée au réticulum endoplasmique (ERAD)
• Réponse des protéines mal repliées (UPR)
• Protéostase

Key theories

Protéolyse médiée par l'ubiquitine

La dégradation sélective des protéines est réalisée par le marquage covalent des substrats avec des chaînes d'ubiquitine via une cascade enzymatique (E1, E2, E3), les désignant pour la reconnaissance et la destruction par le protéasome 26S et assurant ainsi un renouvellement régulé et spécifique au substrat.

Mechanisms

Dans le système ubiquitine-protéasome, une cascade enzymatique (une E1 activatrice, une E2 conjuguante et une E3 ligase sélectionnant le substrat) attache des chaînes d'ubiquitine aux protéines cibles, que le protéasome 26S reconnaît ensuite et dégrade en peptides (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). Les matériaux plus volumineux ou agrégés et les organites entiers sont plutôt encapsulés et livrés au lysosome par autophagie (Mizushima & Komatsu, 2011). Dans le réticulum endoplasmique, l'accumulation de protéines mal repliées déclenche la réponse des protéines mal repliées, qui ajuste la capacité de repliement et la dégradation (Ron & Walter, 2007). Ces voies agissent ensemble au sein du réseau de protéostase pour maintenir l'équilibre des niveaux et de la qualité des protéines (Balch et al., 2008).

Clinical relevance

Une dégradation altérée et l'accumulation de protéines mal repliées sont des caractéristiques étudiées dans les maladies neurodégénératives et d'autres affections, et le protéasome est lui-même une cible de recherche pharmacologique. Cette entrée décrit les mécanismes normaux et leur pertinence générale ; elle ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

La découverte à la fin du XXe siècle que le marquage par l'ubiquitine dirige la dégradation régulée des protéines, reconnue par le prix Nobel de chimie 2004, a établi la protéolyse sélective comme un processus contrôlé (Hershko & Ciechanover, 1998). Les travaux sur l'autophagie, reconnus par le prix Nobel de physiologie ou médecine 2016 (Mizushima & Komatsu, 2011), et sur la réponse des protéines mal repliées (Ron & Walter, 2007) ont étendu le contrôle qualité à la dégradation en vrac et à la signalisation du stress, consolidant ainsi le cadre moderne de la protéostase.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le protéasome et l'autophagie ?

Le protéasome dégrade les protéines individuelles qui ont été marquées par l'ubiquitine, tandis que l'autophagie englobe des cargaisons plus volumineuses, y compris des agrégats et des organites entiers, et les achemine vers le lysosome. Ce sont des voies de dégradation complémentaires.

Pourquoi une cellule détruit-elle des protéines qu'elle vient de fabriquer ?

L'élimination des protéines mal repliées, endommagées ou qui ne sont plus nécessaires prévient une accumulation nocive et permet à la cellule de réguler les niveaux de protéines en fonction de ses besoins, maintenant ainsi l'équilibre du protéome.