Chaperons moléculaires et repliement des protéines

Les chaperons moléculaires sont des protéines qui aident d'autres protéines à atteindre et à maintenir leur structure tridimensionnelle fonctionnelle sans faire partie du produit replié final. Ils facilitent le repliement des chaînes naissantes, préviennent et inversent l'agrégation, et sont essentiels à la capacité de la cellule à maintenir son protéome correctement replié.

Definition

Les chaperons moléculaires sont des protéines qui interagissent avec des conformations non natives d'autres protéines pour promouvoir un repliement correct, prévenir une agrégation inappropriée et faciliter le repliement, la désagrégation ou le ciblage pour la dégradation, sans rester liés à la protéine mature.

Scope

Cette entrée couvre les principes du repliement des protéines dans la cellule, les principales familles de chaperons et la manière dont elles utilisent l'ATP pour faciliter le repliement, ainsi que le rôle des chaperons dans la prévention de l'agrégation et le tri des protéines mal repliées. Il s'agit d'un aperçu de référence de la biochimie du repliement et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment les protéines atteignent-elles leur repliement natif dans l'environnement cellulaire encombré ?
• Quelles sont les principales familles de chaperons et comment fonctionnent-elles ?
• Comment les chaperons préviennent-ils et inversent-ils l'agrégation ?
• Comment les chaperons décident-ils entre donner une autre tentative de repliement à une protéine et l'engager vers la dégradation ?

Key concepts

• Principe d'Anfinsen
• Paysage énergétique du repliement
• Encombrement macromoléculaire
• Système Hsp70 et Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• Chaperonines (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Système Hsp90
• Holdases et désagrégases
• Agrégation des protéines

Key theories

Hypothèse thermodynamique du repliement (principe d'Anfinsen)

La conformation native d'une protéine est déterminée par sa séquence d'acides aminés, la structure encodée correspondant au minimum thermodynamique dans des conditions physiologiques ; les chaperons ne spécifient pas cette structure mais accélèrent le repliement et suppriment les voies d'agrégation concurrentes.

Repliement assisté par les chaperons et triage

Les systèmes de chaperons dépendants de l'ATP se lient aux régions hydrophobes exposées des protéines non natives par des cycles itératifs, donnant aux substrats des tentatives de repliement répétées et, lorsque le repliement échoue, les orientant vers la séquestration ou la dégradation.

Mechanisms

Le repliement est dicté par la séquence d'acides aminés vers un état natif de basse énergie, mais dans le cytosol encombré, les intermédiaires partiellement repliés exposent des surfaces hydrophobes qui risquent l'agrégation. Les chaperons reconnaissent ces surfaces. Le système Hsp70, avec les co-chaperons Hsp40 et les facteurs d'échange de nucléotides, lie et libère de courts segments hydrophobes dans des cycles régulés par l'ATP, maintenant les chaînes dans des états propices au repliement. Les chaperonines telles que GroEL/GroES bactérien et TRiC/CCT eucaryote enferment les substrats dans une chambre où le repliement se déroule à l'abri de l'agrégation. Le système Hsp90 mature des protéines clientes spécifiques. Les désagrégases et les petites protéines de choc thermique aident à inverser ou à séquestrer les agrégats. Lorsque le repliement échoue de manière répétée, les chaperons coopèrent avec les systèmes de dégradation et peuvent acheminer les substrats vers des compartiments de contrôle qualité spécifiques.

Clinical relevance

La capacité des chaperons et l'agrégation des protéines sont étudiées dans le contexte des maladies neurodégénératives et d'autres maladies de repliement des protéines, ainsi que de la réponse au stress cellulaire. Les stratégies de modulation des chaperons constituent un domaine de recherche. Cette entrée transmet la biochimie sous-jacente et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

Evidence & guidelines

La compréhension présentée ici est fondée sur des études structurales et biochimiques des systèmes de chaperons et des analyses in vivo du repliement, résumées dans des revues telles que celles de Hartl et de ses collaborateurs ; elle n'est pas dérivée de directives cliniques.

History

L'idée que la séquence détermine la structure est issue des expériences de repliement de la ribonucléase d'Anfinsen au milieu du XXe siècle. Le terme chaperon moléculaire et la reconnaissance que le repliement assisté est répandu sont apparus dans les années 1980, avec les protéines de choc thermique comme prototypes. Les études structurales et fonctionnelles des systèmes GroEL/GroES, Hsp70 et Hsp90 dans les années 1990 et 2000 ont établi le tableau mécanistique résumé ici.

Debates

Les chaperonines fournissent-elles principalement une cage passive ou remodèlent-elles activement le repliement ?

La question de savoir si l'encapsulation par les chaperonines empêche simplement l'agrégation (une cage d'Anfinsen) ou remodèle activement le paysage de repliement du substrat a été débattue, avec des preuves citées pour des contributions à la fois passives et actives.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

Les chaperons ajoutent-ils des informations de repliement à une protéine ?

Non. La structure native est encodée par la séquence d'acides aminés (principe d'Anfinsen). Les chaperons ne spécifient pas le repliement ; ils préviennent l'agrégation et fournissent un environnement favorable pour que le repliement puisse se dérouler efficacement.

Pourquoi de nombreux chaperons sont-ils aussi des protéines de choc thermique ?

Des stress tels que la chaleur augmentent le dérepliement et l'agrégation des protéines, de sorte que les cellules induisent des chaperons dans le cadre de la réponse au choc thermique pour restaurer la capacité de repliement. De nombreux chaperons constitutifs partagent ce rôle inductible par le stress.