Autophagie et dégradation sélective des protéines

L'autophagie est la voie de dégradation lysosomale qui achemine le matériel cytoplasmique, y compris les protéines, les agrégats et les organites, vers le lysosome pour leur décomposition et leur recyclage. Autrefois considérée comme une réponse non sélective et en vrac à la famine, elle est maintenant comprise comme incluant des voies sélectives qui reconnaissent des cargaisons spécifiques, complétant ainsi le protéasome dans le maintien de la protéostasie.

Definition

L'autophagie est le processus par lequel un autophagosome à double membrane englobe une cargaison cytoplasmique et fusionne avec le lysosome pour sa dégradation ; l'autophagie sélective utilise des récepteurs de cargaison pour cibler des substrats spécifiques, tels que des agrégats protéiques ubiquitylés ou des organites endommagés, pour cette dégradation.

Scope

Cette entrée couvre la machinerie centrale de la macroautophagie, sa régulation par la signalisation des nutriments et du stress, ainsi que les mécanismes des récepteurs de cargaison qui rendent l'autophagie sélective pour les agrégats ubiquitylés et les organites endommagés. Il s'agit d'un aperçu de référence de la biochimie de l'autophagie et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment la cellule forme-t-elle un autophagosome et achemine-t-elle la cargaison vers le lysosome ?
• Comment l'autophagie est-elle régulée par les signaux de nutriments et de stress ?
• Comment l'autophagie atteint-elle la sélectivité pour une cargaison particulière ?
• Comment l'autophagie et le protéasome se partagent-ils la responsabilité du renouvellement des protéines ?

Key concepts

• Macroautophagie
• Fusion autophagosome-lysosome
• Protéines Atg et lipidation de LC3
• Régulation par mTOR et AMPK
• Récepteurs de cargaison (p62/SQSTM1)
• Sélectivité dépendante de l'ubiquitine
• Agrégophagie et mitophagie
• Complémentarité avec le protéasome

Key theories

Formation de l'autophagosome médiatisée par Atg

Un ensemble conservé de protéines liées à l'autophagie (Atg), y compris des systèmes de conjugaison de type ubiquitine qui lipidifient LC3/Atg8, nucléé et étend la membrane d'isolement en un autophagosome qui englobe la cargaison.

Autophagie sélective médiatisée par les récepteurs

Les récepteurs de cargaison tels que p62/SQSTM1 relient les substrats ubiquitylés au LC3 lié à la membrane, permettant à l'autophagie de reconnaître et de dégrader sélectivement les agrégats et les organites endommagés plutôt que d'agir uniquement en vrac.

Mechanisms

Dans la macroautophagie, des intégrateurs de signalisation tels que mTOR et AMPK détectent l'état nutritionnel et énergétique et contrôlent l'initiation. Lors de l'induction, un ensemble conservé de protéines Atg nucléé une membrane d'isolement (phagophore) ; deux systèmes de conjugaison de type ubiquitine entraînent son expansion, y compris la lipidation de LC3/Atg8 sur la membrane. La membrane s'allonge et se referme autour de la cargaison cytoplasmique pour former un autophagosome à double membrane, qui fusionne avec le lysosome afin que les hydrolases dégradent le contenu pour le recyclage. La sélectivité provient des récepteurs de cargaison qui lient simultanément l'ubiquitine sur le substrat et le LC3 lipidé sur l'autophagosome en formation, permettant l'élimination ciblée des agrégats ubiquitylés (agrégophagie) et des organites endommagés tels que les mitochondries (mitophagie). Cela fait de l'autophagie un partenaire du système ubiquitine-protéasome, gérant des substrats, tels que de grands agrégats, que le protéasome ne peut pas traiter.

Clinical relevance

L'autophagie est étudiée en relation avec la neurodégénérescence, le cancer, les infections et le vieillissement, et sa modulation est un domaine de recherche. Cette entrée présente la biologie cellulaire comme connaissance de base et n'offre pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

Le tableau mécanistique repose sur des études génétiques et de biologie cellulaire de la machinerie Atg, reconnues par le prix Nobel de physiologie ou médecine 2016 décerné à Yoshinori Ohsumi, et sur des études des récepteurs d'autophagie sélective ; il n'est pas dérivé de lignes directrices cliniques.

History

L'autodigestion lysosomale a été nommée autophagie dans les années 1960, mais la machinerie moléculaire est restée obscure jusqu'à ce que des criblages génétiques chez la levure dans les années 1990 identifient les gènes Atg, un travail pour lequel Ohsumi a reçu le prix Nobel 2016. Les homologues mammaliens, le système de lipidation LC3 et les récepteurs de cargaison qui confèrent la sélectivité ont ensuite été caractérisés, transformant l'autophagie d'une réponse de famine en vrac en un composant régulé et partiellement sélectif du réseau de protéostasie.

Debates

Quelle est la non-sélectivité de l'autophagie en vrac ?

La mesure dans laquelle l'autophagie, dans différentes conditions, dégrade le cytoplasme au hasard ou par une sélectivité guidée par les récepteurs continue d'être affinée à mesure que de nouveaux récepteurs de cargaison et de nouvelles voies sélectives sont identifiés.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

L'autophagie est-elle sélective ou non sélective ?

Les deux. L'autophagie peut dégrader le cytoplasme en vrac, par exemple pendant la famine, mais des formes sélectives utilisent des récepteurs de cargaison pour cibler des substrats spécifiques tels que des agrégats ubiquitylés ou des organites endommagés.

Comment l'autophagie complète-t-elle le protéasome ?

Le protéasome dégrade les protéines individuelles marquées par l'ubiquitine, tandis que l'autophagie peut éliminer des structures plus grandes, telles que les agrégats protéiques et des organites entiers, que le protéasome ne peut pas traiter. Ensemble, ils couvrent l'ensemble du renouvellement des protéines et des organites.