Voie de dégradation par le protéasome et l'ubiquitine

Le système ubiquitine-protéasome est la principale voie cellulaire pour la destruction régulée de protéines individuelles. Les substrats sont marqués par la fixation covalente de la petite protéine ubiquitine, puis reconnus et dégradés de manière processive par le protéasome, une grande protéase ATP-dépendante, permettant un contrôle précis des niveaux de protéines et l'élimination des protéines endommagées.

Definition

Le système ubiquitine-protéasome est la voie par laquelle les protéines sont marquées par des chaînes d'ubiquitine via une cascade d'enzymes E1, E2 et E3, puis dépliées et dégradées en courts peptides par le protéasome 26S de manière ATP-dépendante.

Scope

Cette entrée couvre la cascade de conjugaison de l'ubiquitine, le code ubiquitine qui spécifie différentes destinées, la structure et l'action du protéasome, ainsi que le rôle du système dans le contrôle qualité et la régulation. Il s'agit d'un aperçu de référence de la biochimie de la dégradation et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment les protéines sont-elles sélectionnées et marquées pour la dégradation protéasomale ?
• Comment les différentes liaisons des chaînes d'ubiquitine spécifient-elles des résultats différents ?
• Comment le protéasome reconnaît-il, déplie-t-il et dégrade-t-il ses substrats ?
• Quels rôles le système joue-t-il dans le contrôle qualité et la régulation cellulaire ?

Key concepts

• Ubiquitine
• Cascade des enzymes E1 (activatrice), E2 (de conjugaison) et E3 (ligase)
• Chaînes de polyubiquitine et spécificité des liaisons
• Signal de dégradation lié à la K48
• Protéasome 26S (particule centrale 20S et particule régulatrice 19S)
• Enzymes de déubiquitination
• Dépliement ATP-dépendant et protéolyse processive

Key theories

Cascade de conjugaison de l'ubiquitine

L'ubiquitine est activée par une enzyme E1, transférée à une enzyme de conjugaison E2, et ligaturée aux lysines des substrats par des ligases E3 qui confèrent la spécificité, formant des chaînes qui marquent les protéines pour des destins définis.

Le code ubiquitine

La topologie et le type de liaison des modifications d'ubiquitine constituent un code ; par exemple, les chaînes liées par la lysine-48 ciblent généralement les protéines vers le protéasome, tandis que d'autres liaisons signalent des résultats non dégradatifs.

Mechanisms

L'ubiquitine est d'abord activée lors d'une réaction ATP-dépendante par une enzyme E1, puis transférée à une enzyme de conjugaison E2. Les ligases E3, dont il existe des centaines, reconnaissent des substrats spécifiques et catalysent le transfert de l'ubiquitine sur les résidus lysine des substrats, formant des chaînes. La liaison de la chaîne code le résultat : la polyubiquitine liée par la lysine-48 est un signal canonique de dégradation protéasomale. Le protéasome 26S comprend une particule centrale 20S en forme de tonneau, dont l'intérieur abrite les sites actifs protéolytiques, coiffée par des particules régulatrices 19S qui se lient aux substrats ubiquitinés, éliminent l'ubiquitine via des enzymes de déubiquitination, et utilisent l'activité ATPase pour déplier et transloquer le substrat dans le cœur pour son clivage en courts peptides. Les enzymes de déubiquitination ailleurs éditent ou inversent l'ubiquitination, ajoutant une autre couche de contrôle.

Clinical relevance

Le système ubiquitine-protéasome régule les protéines du cycle cellulaire, les facteurs de transcription et les substrats de contrôle qualité. Les composants du protéasome et de la voie de l'ubiquitine sont étudiés comme cibles médicamenteuses en oncologie et dans d'autres domaines. Cette entrée décrit la biochimie comme information de base et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

La compréhension résumée ici est basée sur des études biochimiques et structurales de la conjugaison de l'ubiquitine et du protéasome, reconnues par le prix Nobel de chimie 2004 décerné à Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose ; elle n'est pas dérivée de lignes directrices cliniques.

History

La découverte, à la fin des années 1970 et dans les années 1980, qu'un système ATP-dépendant utilise le marquage covalent par l'ubiquitine pour désigner les protéines à dégrader a renversé l'idée selon laquelle la protéolyse intracellulaire était purement lysosomale. Des travaux ultérieurs ont défini la cascade E1-E2-E3, la structure du cœur 20S et du protéasome 26S, et la diversité des liaisons d'ubiquitine, établissant cette voie comme un régulateur central du protéome.

Debates

Comment la spécificité du substrat est-elle distribuée au sein du système ?

La question de savoir si la sélectivité est dominée par les ligases E3, par les signaux de liaison des chaînes, ou par les récepteurs et facteurs de navette associés au protéasome est une question active, étant donné le grand nombre d'E3 et la nature combinatoire du code ubiquitine.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

Que fait l'ubiquitine à une protéine ?

L'ubiquitine est une petite protéine attachée de manière covalente à d'autres protéines comme signal. Des chaînes d'une liaison particulière (couramment la lysine-48) marquent une protéine pour sa reconnaissance et sa destruction par le protéasome ; d'autres liaisons transmettent des messages non dégradatifs.

En quoi le protéasome diffère-t-il de l'autophagie ?

Le protéasome dégrade des protéines individuelles, principalement solubles, marquées par l'ubiquitine, tandis que l'autophagie achemine le cytoplasme en vrac, les agrégats et les organites vers le lysosome. Les deux systèmes sont des bras complémentaires du renouvellement des protéines.