Remodelage de la chromatine et modifications des histones

L'ADN eucaryote est enroulé autour de protéines histones pour former des nucléosomes et est empaqueté sous forme de chromatine, l'accès aux gènes est donc un processus régulé en soi. Les complexes de remodelage de la chromatine repositionnent ou expulsent les nucléosomes, tandis que les modifications chimiques des queues d'histones marquent des régions pour l'activation ou la répression, contrôlant ainsi quels gènes la machinerie de transcription peut lire.

Definition

Le remodelage de la chromatine et la modification des histones sont les processus qui modifient la structure et l'accessibilité de l'ADN nucléosomal — en déplaçant les nucléosomes ou en modifiant chimiquement les queues d'histones — afin de réguler la transcription et d'autres activités dépendantes de l'ADN.

Scope

Ce sujet aborde le nucléosome en tant qu'unité répétitive de la chromatine, le remodelage de la chromatine dépendant de l'ATP, les principales modifications covalentes des histones (acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitination) et les enzymes qui les écrivent, les lisent et les effacent, ainsi que la proposition selon laquelle des combinaisons de marques forment un code régulateur. Il s'agit d'un sujet moléculaire mécanistique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment l'empaquetage de l'ADN en nucléosomes restreint-il ou permet-il la transcription ?
• Comment les cellules rendent-elles des gènes spécifiques accessibles sans altérer la séquence d'ADN ?
• Que signalent les modifications individuelles des histones, et comment sont-elles interprétées ?
• Comment les états de la chromatine sont-ils établis, lus et propagés ?

Key concepts

• Nucléosome et l'octamère d'histones
• Euchromatine et hétérochromatine
• Complexes de remodelage de la chromatine dépendants de l'ATP
• Acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitination des histones
• Écrivains, lecteurs et gommeurs des marques d'histones
• Variants d'histones
• Héritage épigénétique des états de la chromatine

Key theories

Hypothèse du code des histones

Jenuwein et Allis ont proposé que des combinaisons distinctes de modifications des histones constituent un code, lu par des protéines effectrices, qui spécifie les états de la chromatine en aval et les résultats transcriptionnels au-delà de la séquence d'ADN sous-jacente.

Mechanisms

L'ADN est enroulé autour d'un octamère d'histones centrales pour former le nucléosome, dont la structure à haute résolution montre comment les queues d'histones dépassent pour être modifiées. Deux grands mécanismes régulent l'accessibilité. Les complexes de remodelage dépendants de l'ATP utilisent l'énergie de l'hydrolyse de l'ATP pour faire glisser, éjecter ou restructurer les nucléosomes, exposant ou masquant l'ADN régulateur. Parallèlement, des enzymes ajoutent ou retirent des marques covalentes sur les queues d'histones : l'acétylation des lysines par les histones acétyltransférases tend généralement à relâcher la chromatine et est associée à une transcription active, tandis que la méthylation peut signaler soit l'activation, soit la répression, selon le résidu et le contexte. Ces marques sont placées par des enzymes « écrivains » (writers), reconnues par des modules « lecteurs » (readers) sur des protéines effectrices, et retirées par des enzymes « gommeurs » (erasers), et leurs combinaisons sont interprétées pour établir les états transcriptionnels. Étant donné que certaines marques peuvent être rétablies après la réplication, les états de la chromatine peuvent être propagés à travers la division cellulaire.

Clinical relevance

Les enzymes modifiant la chromatine sont fréquemment altérées dans le cancer et les troubles du développement, et la biologie de la chromatine fournit le cadre pour comprendre la régulation épigénétique dans les sciences de la santé. Cette entrée décrit des mécanismes à des fins éducatives et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

Le modèle du nucléosome de la chromatine a été établi dans les années 1970, et sa structure atomique a été résolue par Luger et ses collègues en 1997. La reconnaissance que les modifications des queues d'histones portent des informations régulatrices a conduit Jenuwein et Allis à articuler l'hypothèse du code des histones en 2001, et des revues ultérieures par Kouzarides, et par Bannister et Kouzarides, ont catalogué les modifications et les enzymes « écrivains », « lecteurs » et « gommeurs » qui agissent sur elles.

Debates

Le « code des histones » est-il un véritable code ou un langage de signalisation flexible ?

La question de savoir si les modifications des histones constituent un code combinatoire strict avec des significations fixes, ou un système de signalisation plus dépendant du contexte et probabiliste, reste débattue ; les revues soulignent que la même marque peut avoir des conséquences différentes dans des contextes différents.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le remodelage de la chromatine et la modification des histones ?

Le remodelage de la chromatine repositionne ou restructure physiquement les nucléosomes à l'aide de complexes dépendants de l'ATP, tandis que la modification des histones ajoute ou retire des marques chimiques sur les queues d'histones ; les deux modifient l'accessibilité de l'ADN à la transcription.

L'acétylation des histones active-t-elle toujours les gènes ?

L'acétylation est généralement associée à une chromatine ouverte et transcriptionnellement active, mais l'effet précis de toute modification dépend du résidu affecté et de la combinaison de marques environnantes.