Système enzymatique du cytochrome P450

Le système du cytochrome P450 (CYP) est une superfamille de monooxygénases à hème-thiolate — nommées d'après l'absorbance caractéristique à 450 nm de leur forme liée au monoxyde de carbone — qui catalyse la majorité du métabolisme oxydatif des médicaments de phase I. Un petit nombre d'isoformes, notamment CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP1A2, sont responsables du métabolisme de la plupart des médicaments utilisés en clinique.

Definition

Le système enzymatique du cytochrome P450 est une superfamille de monooxygénases liées à la membrane et contenant de l'hème qui, utilisant l'oxygène moléculaire et le NADPH, oxydent une large gamme de composés endogènes et exogènes et effectuent la majeure partie du métabolisme oxydatif des médicaments de phase I.

Scope

Ce sujet aborde la structure et la fonction catalytique des enzymes du cytochrome P450, les principales isoformes métabolisant les médicaments, ainsi que les mécanismes d'induction et d'inhibition enzymatique qui font de ce système une source centrale d'interactions médicamenteuses et de variabilité. Il a un but éducatif et ne fournit aucun conseil de dosage.

Core questions

• Quel est le mécanisme catalytique d'une monooxygénase du cytochrome P450 ?
• Quelles isoformes de CYP métabolisent la plupart des médicaments utilisés en clinique ?
• Comment l'induction et l'inhibition enzymatiques modifient-elles le métabolisme médié par les CYP ?
• Pourquoi le système CYP est-il un site majeur d'interactions médicamenteuses ?

Key concepts

• Monooxygénase à hème-thiolate
• Principales isoformes métabolisant les médicaments (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Induction enzymatique
• Inhibition enzymatique (compétitive et basée sur le mécanisme)
• Couplage NADPH-cytochrome P450 réductase
• Relations substrat, inhibiteur et inducteur
• Expression tissulaire (hépatique et intestinale)

Mechanisms

Les enzymes du cytochrome P450 sont des protéines à hème-thiolate ancrées principalement dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes et des entérocytes. Utilisant les électrons fournis par la NADPH-cytochrome P450 réductase, elles activent l'oxygène moléculaire et insèrent un atome d'oxygène dans un substrat tout en réduisant l'autre en eau, catalysant ainsi les hydroxylations, les désalkylations et les oxydations d'hétéroatomes (Guengerich, 1999). Bien que le génome humain encode de nombreux CYP, une poignée d'isoformes des familles CYP1, CYP2 et CYP3 effectuent la plupart des oxydations de médicaments, le CYP3A4 étant le plus important par l'étendue de ses substrats (Guengerich, 1999 ; Zanger & Schwab, 2013). Leur activité est très variable : elle peut être augmentée par des inducteurs qui augmentent l'expression enzymatique et diminuée par des inhibiteurs compétitifs ou basés sur le mécanisme, et elle diffère entre les individus en raison du polymorphisme génétique et de la régulation (Zanger & Schwab, 2013). Étant donné que de nombreux médicaments sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de la même isoforme, le système CYP est le principal lieu des interactions médicamenteuses métaboliques et un déterminant majeur de la variabilité inter-patients (Wilkinson, 2005 ; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

L'induction, l'inhibition et la variation génétique des CYP expliquent de nombreuses interactions médicamenteuses et une grande partie de la variabilité de l'exposition aux médicaments entre les individus. Cette entrée décrit ces mécanismes à titre de référence et ne fournit pas d'instructions de gestion des interactions ou de dosage pour un patient donné.

Evidence & guidelines

Les cadres réglementaires pour l'évaluation des interactions médicamenteuses métaboliques sont organisés autour des principales isoformes du cytochrome P450. La chimie catalytique, le rôle dominant du CYP3A4 et l'impact de la régulation et de la variation génétique sont documentés dans des revues complètes (Guengerich, 1999 ; Zanger & Schwab, 2013), avec des synthèses spécifiques aux isoformes pour les enzymes cliniquement importantes telles que le CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

Le pigment absorbant à 450 nm lorsqu'il est réduit et lié au monoxyde de carbone a été identifié dans les microsomes hépatiques à la fin des années 1950 et 1960 et s'est avéré être une hémoprotéine responsable du métabolisme oxydatif des médicaments. Les décennies suivantes ont permis de décomposer la superfamille en familles de gènes et isoformes distinctes et d'établir le CYP3A4 comme l'enzyme humaine prédominante dans le métabolisme des médicaments (Guengerich, 1999), des travaux ultérieurs intégrant la régulation et la variation pharmacogénétique (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Pourquoi le système du cytochrome P450 est-il si important dans le métabolisme des médicaments ?

La superfamille des CYP catalyse la majorité des réactions oxydatives de phase I pour les médicaments utilisés en clinique, et quelques isoformes — dont le CYP3A4 est le principal — gèrent la majeure partie de ce travail. Étant donné que ces enzymes peuvent être induites ou inhibées et qu'elles varient génétiquement, elles constituent une source majeure d'interactions médicamenteuses et de variabilité de l'exposition aux médicaments.

Quelle est la différence entre un inducteur et un inhibiteur d'une enzyme CYP ?

Un inducteur augmente la quantité ou l'activité de l'enzyme, tendant à accélérer le métabolisme de ses substrats, tandis qu'un inhibiteur bloque l'enzyme, tendant à ralentir le métabolisme et à augmenter l'exposition à ses substrats.