Métabolisme de phase II (réactions de conjugaison)

Le métabolisme de phase II comprend les réactions de conjugaison de la biotransformation, au cours desquelles un médicament ou son métabolite de phase I est lié de manière covalente à une molécule endogène — telle que l'acide glucuronique, le sulfate, le glutathion, un groupe acétyle ou méthyle — produisant généralement un produit plus hydrosoluble qui est facilement excrété. La glucuronidation, catalysée par les UDP-glucuronosyltransférases, est la voie la plus importante parmi celles-ci.

Definition

Le métabolisme de phase II est la conjugaison d'un médicament ou de son produit de phase I à un co-substrat endogène par des enzymes transférases, produisant généralement un conjugué très polaire et hydrosoluble, adapté à l'excrétion rénale ou biliaire.

Scope

Ce sujet couvre les principales voies de conjugaison, les enzymes transférases qui les catalysent, et leur rôle dans l'augmentation de la solubilité dans l'eau et la terminaison de l'action des médicaments. Il est à vocation éducative et ne fournit aucun conseil de dosage.

Core questions

• Quelles molécules endogènes sont utilisées dans les principales réactions de conjugaison ?
• Quel rôle les UDP-glucuronosyltransférases jouent-elles dans le métabolisme des médicaments ?
• Comment la conjugaison augmente-t-elle la solubilité dans l'eau et facilite-t-elle l'excrétion ?
• Comment les réactions de phase I et de phase II agissent-elles en séquence ?

Key concepts

• Glucuronidation (UDP-glucuronosyltransférases)
• Sulfatation (sulfotransférases)
• Conjugaison du glutathion (glutathion S-transférases)
• Acétylation (N-acétyltransférases)
• Méthylation (méthyltransférases)
• Conjugaison d'acides aminés
• Dépendance aux co-substrats et excrétion des conjugués

Mechanisms

Les réactions de phase II attachent un groupe endogène à un médicament ou à la fonction introduite pendant la phase I, en utilisant des enzymes transférases et des co-substrats activés. La glucuronidation transfère l'acide glucuronique de l'acide UDP-glucuronique par la famille des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) et est quantitativement la principale voie de conjugaison pour de nombreux médicaments et composés endogènes (Tukey & Strassburg, 2000). D'autres voies incluent la sulfatation par les sulfotransférases, la conjugaison avec le glutathion par les glutathion S-transférases (importantes dans la détoxification des intermédiaires réactifs de phase I), la N-acétylation par les N-acétyltransférases, la méthylation et la conjugaison d'acides aminés. Les conjugués résultants sont généralement beaucoup plus hydrosolubles que le composé parent, ce qui favorise l'excrétion rénale ou biliaire et met généralement fin à l'activité pharmacologique (Wilkinson, 2005). Étant donné que la conjugaison du glutathion peut neutraliser les métabolites électrophiles générés en phase I, les deux phases sont fonctionnellement liées dans la protection contre la toxicité des métabolites réactifs (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

La variation de l'activité des enzymes de conjugaison — par exemple, les différences héréditaires dans l'activité des UGT ou des N-acétyltransférases — contribue aux différences d'exposition aux médicaments et à la gestion des métabolites réactifs. Cette entrée présente l'enzymologie comme matériel de référence et ne constitue pas une base pour des décisions de dosage individuelles.

Evidence & guidelines

La biologie de la famille des UGT et son rôle central dans le métabolisme de conjugaison sont documentés dans une revue complète (Tukey & Strassburg, 2000) ; la contribution de la conjugaison à la clairance et à la variabilité, ainsi que son interaction avec la gestion des métabolites réactifs, sont résumées dans des revues majeures (Wilkinson, 2005 ; Guengerich, 2007) et des ouvrages de référence (Rowland & Tozer, 2011).

History

La conjugaison a été reconnue comme la deuxième phase, synthétique, de la biotransformation, parallèlement à la fonctionnalisation, la glucuronidation étant parmi les voies les plus anciennement caractérisées. La caractérisation moléculaire de la famille des UDP-glucuronosyltransférases humaines à la fin du XXe siècle a clarifié comment une seule superfamille d'enzymes conjugue une large gamme de médicaments et de substrats endogènes (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Que fait une réaction de conjugaison de phase II à un médicament ?

Elle attache de manière covalente une molécule endogène — le plus souvent l'acide glucuronique, mais aussi des groupes sulfate, glutathion, acétyle ou méthyle — au médicament ou à son métabolite de phase I, produisant généralement un conjugué plus hydrosoluble, plus facile à excréter et généralement pharmacologiquement inactif.

La phase II suit-elle toujours la phase I ?

Pas nécessairement. De nombreux médicaments possèdent déjà un groupe fonctionnel approprié et peuvent être conjugués directement sans réaction de phase I préalable, tandis que d'autres nécessitent d'abord une fonctionnalisation de phase I.