Variabilité génétique du métabolisme des médicaments

La variabilité génétique des enzymes métabolisant les médicaments — objet de la pharmacogénétique — explique en grande partie pourquoi les individus réagissent différemment au même médicament. Les polymorphismes héréditaires dans des gènes tels que CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT et UGT1A1 peuvent classer les individus en métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides ou ultrarapides, modifiant ainsi la concentration du médicament actif et le risque d'effet insuffisant ou de toxicité. Ces différences sont héréditaires, varient entre les populations et constituent une base chimico-génétique pour une pharmacologie individualisée.

Definition

La variabilité génétique du métabolisme des médicaments fait référence aux différences héréditaires (polymorphismes) dans les gènes codant les enzymes métabolisant les médicaments qui modifient l'activité enzymatique, classant les individus en phénotypes de métaboliseurs et contribuant à la variabilité de l'exposition et de la réponse aux médicaments.

Scope

Le sujet aborde la manière dont la variabilité héréditaire des gènes des enzymes métabolisant les médicaments produit des phénotypes de métaboliseurs distincts, les principales enzymes polymorphes impliquées, et comment cette variabilité est décrite et appliquée par la pharmacogénétique. Il traite la variabilité génétique comme un sujet chimique, génétique et pharmacologique au sein du métabolisme des médicaments ; il ne constitue pas un guide de posologie clinique.

Core questions

• Comment les polymorphismes héréditaires modifient-ils l'activité des enzymes métabolisant les médicaments ?
• Que signifient les phénotypes de métaboliseurs (lent, intermédiaire, rapide, ultrarapide) ?
• Quelles enzymes sont les cibles polymorphes les plus importantes cliniquement ?
• Pourquoi les fréquences alléliques des métaboliseurs diffèrent-elles entre les populations ?
• Comment la pharmacogénétique traduit-elle cette variabilité en connaissances pour l'utilisation des médicaments ?

Key concepts

• Pharmacogénétique
• Polymorphisme génétique
• Phénotypes de métaboliseurs (ML, MI, MR, MUR)
• Nomenclature des allèles en étoile (*)
• Enzymes polymorphes (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Nombre de copies et duplication de gènes
• Corrélation génotype-phénotype
• Différences de fréquences alléliques entre populations

Mechanisms

Les différences de séquence héréditaires — variants mononucléotidiques, petites insertions ou délétions, délétions de gènes et duplications de gènes — modifient la quantité ou l'activité catalytique d'une enzyme métabolisante. Les variants à perte de fonction réduisent ou abolissent l'activité, produisant des métaboliseurs intermédiaires ou lents chez qui un médicament substrat s'accumule, tandis que la duplication de gène peut produire des métaboliseurs ultrarapides qui éliminent un médicament plus rapidement que d'habitude ; pour les promédicaments qui nécessitent une activation, la relation est inversée. Les allèles variants sont catalogués avec la nomenclature en étoile (*), et la combinaison des deux allèles hérités prédit un phénotype de métaboliseur. Étant donné que ces allèles sont apparus et se sont propagés différemment au sein des populations humaines, leurs fréquences — et par conséquent les distributions typiques des métaboliseurs — varient entre les groupes ancestraux.

Clinical relevance

La variabilité génétique du métabolisme contribue à expliquer pourquoi une exposition standard à un médicament peut produire un effet insuffisant chez les métaboliseurs rapides ou une exposition excessive et des effets indésirables chez les métaboliseurs lents, et elle constitue la base des tests pharmacogénétiques et des cadres de posologie. Cette entrée explique la génétique et la chimie sous-jacentes comme connaissances de référence ; elle décrit comment la variabilité influence le traitement des médicaments et n'est pas une source de recommandations de tests ou de posologie individualisés.

Epidemiology

Les fréquences alléliques des principales enzymes métabolisantes polymorphes varient considérablement entre les populations : des études de séquençage à grande échelle montrent que la distribution des allèles variants du cytochrome P450, et donc des phénotypes de métaboliseurs lents et ultrarapides, diffère nettement selon les régions du monde, ce qui explique en partie pourquoi le statut de métaboliseur ne peut être déduit d'un chiffre global unique.

Evidence & guidelines

Les preuves proviennent d'études d'association génotype-phénotype, d'enquêtes de séquençage de population et d'études pharmacocinétiques cliniques, synthétisées dans des ressources pharmacogénétiques et des cadres de posologie tels que ceux du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) et du Dutch Pharmacogenetics Working Group. Ces lignes directrices traduisent le génotype en recommandations de prescription pour les cliniciens ; l'entrée thématique ici est un aperçu éducatif plutôt qu'un protocole.

History

La pharmacogénétique est apparue dans les années 1950 à partir d'observations de différences héréditaires dans le traitement des médicaments, telles que l'acétylation variable de l'isoniazide et la réponse prolongée à la succinylcholine, menant au concept que les 'erreurs innées' du métabolisme façonnent la réponse aux médicaments. La découverte du polymorphisme de la débrisoquine/spartéine (CYP2D6) à la fin des années 1970 et la caractérisation moléculaire subséquente des gènes d'enzymes polymorphes ont transformé le domaine en une science chimico-génétique définie, élargie plus tard en pharmacogénomique à l'échelle du génome.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un 'métaboliseur lent' ?

Un métaboliseur lent hérite de deux allèles d'une enzyme métabolisante à fonction réduite ou à perte de fonction et dégrade donc lentement ses médicaments substrats, ce qui tend à augmenter les concentrations de médicaments ; pour les promédicaments qui nécessitent une activation, ce même statut peut au contraire réduire la concentration du médicament actif.

Pourquoi le statut de métaboliseur diffère-t-il entre les populations ?

Les allèles variants qui déterminent l'activité enzymatique sont apparus et se sont propagés différemment au cours de l'histoire humaine, de sorte que leurs fréquences — et les distributions de métaboliseurs qui en résultent — varient entre les groupes ancestraux, comme le montrent les études de séquençage à l'échelle des populations.