Système du cytochrome P450 et interactions médicamenteuses

Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) constituent une superfamille de monooxygénases contenant de l'hème qui catalysent la majeure partie du métabolisme oxydatif des médicaments dans le foie et l'intestin humains. Un petit nombre d'isoformes — notamment CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP1A2 — prennent en charge la majorité des médicaments utilisés en clinique. Étant donné que de nombreux médicaments partagent ces enzymes et peuvent les inhiber ou les induire, le système CYP représente la base mécanistique centrale des interactions médicamenteuses métaboliques.

Definition

Le système du cytochrome P450 est une superfamille d'enzymes monooxygénases à hème-thiolate qui oxydent les médicaments et autres xénobiotiques en utilisant l'oxygène moléculaire et le NADPH ; l'utilisation partagée, l'inhibition et l'induction de ses isoformes sont à la base de la plupart des interactions médicamenteuses métaboliques.

Scope

Ce sujet aborde la structure et le cycle catalytique des enzymes du cytochrome P450, les principales isoformes humaines métabolisant les médicaments et leur nomenclature, ainsi que les mécanismes d'inhibition et d'induction des CYP qui entraînent des interactions médicamenteuses. Il traite le système CYP comme un sujet chimique et pharmacologique ; il décrit comment les interactions surviennent et ne constitue pas un guide de posologie clinique.

Core questions

• Comment une enzyme du cytochrome P450 oxyde-t-elle un médicament au niveau moléculaire ?
• Quelles isoformes humaines de CYP métabolisent la plupart des médicaments utilisés en clinique ?
• Comment les enzymes CYP sont-elles nommées et organisées en familles et sous-familles ?
• Comment l'inhibition et l'induction enzymatiques provoquent-elles des interactions médicamenteuses ?
• Pourquoi les interactions médiatisées par les CYP diffèrent-elles tant entre les individus ?

Key concepts

• Monooxygénase à hème-thiolate
• Cycle catalytique des CYP
• Isoformes majeures (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Nomenclature des CYP (famille/sous-famille)
• Inhibition enzymatique (réversible et basée sur le mécanisme)
• Induction enzymatique
• Interactions médicamenteuses
• Substrats, inhibiteurs et inducteurs

Mechanisms

Chaque enzyme du cytochrome P450 contient un fer héminique coordonné par un thiolate de cystéine ; dans son cycle catalytique, l'enzyme lie le substrat, accepte les électrons du NADPH via la cytochrome P450 réductase, active l'oxygène moléculaire et insère un atome d'oxygène dans le substrat tout en réduisant l'autre en eau. Le génome humain code de nombreux gènes CYP organisés par identité de séquence en familles (partageant >40 %) et sous-familles (>55 %), mais seule une poignée — principalement CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP1A2 — est responsable de la majeure partie de l'oxydation des médicaments. Les interactions surviennent lorsqu'un médicament inhibe une isoforme de CYP (de manière compétitive, ou irréversiblement par inactivation basée sur le mécanisme) et augmente ainsi la concentration d'un substrat co-administré, ou induit l'isoforme (généralement en activant des récepteurs nucléaires qui augmentent l'expression enzymatique) et diminue ainsi les concentrations du substrat. L'ampleur de ces effets varie selon l'isoforme, les médicaments impliqués et l'activité enzymatique individuelle.

Clinical relevance

Le système du cytochrome P450 explique pourquoi la combinaison de certains médicaments peut augmenter ou diminuer considérablement leurs concentrations sanguines, c'est pourquoi les profils de substrats, d'inhibiteurs et d'inducteurs des CYP sont évalués lors du développement des médicaments et de la prédiction des interactions. La connaissance des principales isoformes permet également de comprendre comment les différences génétiques et d'autres facteurs modifient le métabolisme. Cette entrée décrit ces mécanismes comme des connaissances de référence et ne fournit pas d'instructions de posologie individualisée ou de gestion des interactions.

Evidence & guidelines

La caractérisation des enzymes CYP s'appuie sur l'enzymologie, les études sur les enzymes recombinantes et les microsomes, ainsi que les études d'interactions pharmacocinétiques humaines, la nomenclature des gènes et des isoformes étant maintenue par un comité permanent. Les directives réglementaires sur les interactions médicamenteuses (par exemple de la FDA américaine et de l'EMA) spécifient comment le potentiel d'interaction basé sur les CYP doit être étudié pendant le développement, mais cette entrée thématique est un aperçu éducatif plutôt qu'un protocole.

History

Le cytochrome P450 a été nommé au début des années 1960 en référence à un pigment microsomial dont le complexe avec le monoxyde de carbone absorbe la lumière à 450 nm, et son rôle de catalyseur activant l'oxygène dans l'oxydation des médicaments a été établi au cours de la décennie suivante. Le clonage et le séquençage des gènes CYP à partir des années 1980 ont conduit à une nomenclature systématique par familles et sous-familles, et la reconnaissance du petit ensemble d'isoformes humaines dominantes métabolisant les médicaments a fait de ce système le cadre d'organisation pour la prédiction des interactions médicamenteuses métaboliques.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

Pourquoi le CYP3A4 est-il si important pour les interactions médicamenteuses ?

Le CYP3A4 est l'isoforme de CYP la plus abondante dans le foie et l'intestin et métabolise une grande partie des médicaments commercialisés ; par conséquent, les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peuvent affecter les concentrations de nombreux médicaments co-administrés.

Quelle est la différence entre l'inhibition et l'induction enzymatique ?

L'inhibition réduit l'activité d'une enzyme CYP et tend à augmenter les concentrations du médicament substrat, souvent en quelques heures, tandis que l'induction augmente la quantité et l'activité de l'enzyme sur plusieurs jours et tend à diminuer les concentrations du substrat.