Tolérance périphérique et lymphocytes T régulateurs

La tolérance périphérique constitue la deuxième ligne de défense de l'organisme, contrôlant les lymphocytes autoréactifs après leur sortie du thymus ou de la moelle osseuse. Étant donné que la tolérance centrale ne peut éliminer toutes les cellules autoréactives, la périphérie impose activement la tolérance, principalement par l'intermédiaire des lymphocytes T régulateurs qui suppriment les réponses autodirigées, et par des mécanismes intrinsèques aux cellules tels que l'anergie et les récepteurs de points de contrôle inhibiteurs.

Definition

La tolérance périphérique est l'ensemble des mécanismes agissant en dehors des organes lymphoïdes primaires qui empêchent les lymphocytes autoréactifs matures de causer des dommages, incluant la suppression dominante par les lymphocytes T régulateurs, l'anergie clonale et la signalisation des points de contrôle inhibiteurs.

Scope

Ce sujet aborde les principaux mécanismes de la tolérance périphérique, la suppression dominante par les lymphocytes T régulateurs, l'anergie clonale et les voies des récepteurs inhibiteurs, ainsi que le régulateur maître qui définit la lignée des lymphocytes T régulateurs. Il s'agit d'une description mécanistique, de niveau de référence, expliquant comment l'autoréactivité est contenue en périphérie, et ne fournit pas de conseils sur les thérapies immunosuppressives ou modulatrices des points de contrôle.

Core questions

• Comment les lymphocytes T régulateurs suppriment-ils les réponses autoréactives qui échappent à la tolérance centrale ?
• Quel régulateur maître définit la lignée des lymphocytes T régulateurs ?
• Comment l'anergie et les récepteurs inhibiteurs assurent-ils une tolérance intrinsèque aux cellules ?
• Comment le relâchement délibéré de la tolérance périphérique sous-tend-il l'immunothérapie par points de contrôle ?

Key concepts

• Tolérance périphérique
• Lymphocytes T régulateurs (Treg)
• Facteur de transcription Foxp3
• Tolérance dominante (suppressive)
• Anergie clonale
• Récepteurs de points de contrôle inhibiteurs (par ex. PD-1, CTLA-4)
• Contention de l'autoréactivité

Key theories

Tolérance dominante par les lymphocytes T régulateurs

Une population dédiée de lymphocytes T suppresseurs restreint activement les réponses autoréactives en périphérie, de sorte que la tolérance est imposée de manière dominante plutôt que de dépendre uniquement de l'absence passive de clones autoréactifs ; leur perte précipite l'auto-immunité.

Foxp3 comme régulateur maître des lymphocytes T régulateurs

Le facteur de transcription Foxp3 spécifie et programme la lignée des lymphocytes T régulateurs, fournissant une définition moléculaire de ces cellules suppressives et liant sa déficience à une auto-immunité systémique sévère.

Mechanisms

Les lymphocytes autoréactifs qui échappent à la sélection centrale sont contenus en périphérie par plusieurs mécanismes qui se chevauchent. Les lymphocytes T régulateurs, une lignée suppressive définie par le facteur de transcription Foxp3 identifié par Hori et ses collaborateurs, atténuent activement les réponses contre le soi et ont été montrés par Sakaguchi et ses collaborateurs comme étant nécessaires à l'autotolérance, leur déplétion provoquant une maladie auto-immune. Parallèlement, les lymphocytes T qui rencontrent un antigène sans co-stimulation adéquate peuvent devenir anergiques, et les récepteurs inhibiteurs tels que PD-1 délivrent des signaux de freinage intrinsèques qui limitent l'activation, une voie examinée par Sharpe et Pauken. Ensemble, ces mécanismes dominants et intrinsèques aux cellules contiennent l'autoréactivité résiduelle que la tolérance centrale ne peut éliminer.

Clinical relevance

La tolérance périphérique explique pourquoi sa défaillance peut entraîner des maladies auto-immunes et pourquoi sa manipulation délibérée est thérapeutiquement puissante : le blocage des points de contrôle inhibiteurs libère les réponses des lymphocytes T anti-tumorales en immunothérapie du cancer, tandis que les lymphocytes T régulateurs sont étudiés pour restaurer la tolérance dans l'auto-immunité et la transplantation. Cette entrée présente ces liens de manière conceptuelle et ne constitue pas une source de recommandations de traitement.

Evidence & guidelines

Le cadre conceptuel découle de l'immunologie expérimentale, incluant l'identification fonctionnelle des lymphocytes T régulateurs et de Foxp3, synthétisée dans des revues majeures plutôt que dans des lignes directrices cliniques ; les affirmations se réfèrent aux études primaires et aux revues citées.

History

La notion de tolérance dominante et suppressive a longtemps été contestée jusqu'à ce que l'identification fonctionnelle des lymphocytes T régulateurs marqués par CD25 en 1995 la fonde solidement, et la découverte que Foxp3 contrôle leur développement a donné à cette lignée une définition moléculaire. Parallèlement, la caractérisation des récepteurs de points de contrôle inhibiteurs a recadré la tolérance périphérique comme une cible pouvant être délibérément libérée, un changement qui a remodelé l'immunothérapie du cancer.

Debates

Comment l'équilibre entre tolérance et immunité protectrice est-il maintenu lorsque les points de contrôle sont relâchés ?

Le relâchement des voies inhibitrices pour renforcer l'immunité anti-tumorale peut également rompre l'autotolérance et provoquer des effets indésirables liés à l'immunité, faisant du compromis entre la retenue et la protection une question centrale de la biologie de cette voie.

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

Pourquoi la tolérance périphérique est-elle nécessaire si la tolérance centrale existe déjà ?

La tolérance centrale ne peut éliminer toutes les cellules autoréactives, car tous les auto-antigènes ne sont pas présentés pendant le développement et les seuils d'affinité sont imparfaits ; des mécanismes périphériques sont donc nécessaires pour contenir les cellules autoréactives qui s'échappent.

Que sont les lymphocytes T régulateurs ?

Ce sont une lignée de lymphocytes T suppresseurs, définie par le facteur de transcription Foxp3, qui atténuent activement les réponses immunitaires contre le soi ; leur perte entraîne une maladie auto-immune, démontrant que la tolérance périphérique est activement imposée.