Tolérance centrale et sélection thymique

La tolérance centrale est le premier point de contrôle qui empêche le système immunitaire d'attaquer les propres tissus de l'organisme. Elle s'établit au cours du développement des lymphocytes, principalement dans le thymus pour les lymphocytes T, où les cellules immatures sont testées contre les auto-antigènes : celles dont les récepteurs se lient trop fortement au soi sont éliminées ou déviées avant même d'atteindre la circulation, de sorte que le répertoire qui en émerge est déjà largement auto-tolérant.

Definition

La tolérance centrale est l'élimination ou la déviation fonctionnelle des lymphocytes fortement auto-réactifs au cours de leur développement dans les organes lymphoïdes primaires, classiquement la sélection négative des thymocytes auto-réactifs dans le thymus.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les lymphocytes T en développement sont sélectionnés positivement et négativement dans le thymus, comment la présentation étendue des auto-antigènes dans la médulla thymique sous-tend la sélection négative, et comment les défaillances de ce processus prédisposent à l'auto-immunité. Il se concentre sur la sélection des lymphocytes T thymiques comme modèle canonique de la tolérance centrale et traite le sujet à un niveau mécanistique et de référence plutôt que comme un matériel clinique.

Core questions

• Comment les thymocytes en développement sont-ils testés contre le complexe peptide-CMH du soi lors de la sélection positive et négative ?
• Comment la médulla thymique présente-t-elle un large éventail d'auto-antigènes restreints aux tissus ?
• Quel est le rôle du régulateur AIRE dans l'expression promiscue des auto-antigènes ?
• Comment les défauts de la tolérance centrale contribuent-ils aux maladies auto-immunes ?

Key concepts

• Sélection thymique
• Sélection positive
• Sélection négative (délétion clonale)
• Reconnaissance du complexe peptide-CMH du soi
• Cellules épithéliales thymiques médullaires
• AIRE et antigènes restreints aux tissus
• Façonnage du répertoire

Key theories

Sélection positive et négative du répertoire des lymphocytes T

Les thymocytes en développement sont sélectionnés positivement pour une reconnaissance utile du CMH du soi et sélectionnés négativement contre une forte auto-réactivité, de sorte que ce qui en émerge est un répertoire capable de reconnaître les peptides étrangers sur le CMH du soi tout en étant purgé des clones ouvertement auto-réactifs.

Expression promiscue des auto-antigènes (AIRE) dans le thymus

Les cellules épithéliales thymiques médullaires expriment un large éventail d'auto-antigènes autrement restreints aux tissus sous le contrôle du régulateur AIRE, projetant une image immunologique du soi qui permet aux lymphocytes T en développement d'être criblés contre des antigènes qu'ils ne rencontreraient normalement que dans les organes périphériques.

Mechanisms

Les thymocytes réarrangent leurs récepteurs des lymphocytes T et sont ensuite testés dans le thymus. Dans le cortex, les cellules dont les récepteurs interagissent avec le complexe peptide-CMH du soi avec une affinité adéquate sont sélectionnées positivement pour survivre ; dans la médulla, les cellules qui se lient trop fortement au complexe peptide-CMH du soi reçoivent un signal de mort ou de déviation et sont sélectionnées négativement. La sélection négative dépend d'une présentation étendue des auto-antigènes : les cellules épithéliales thymiques médullaires, sous l'impulsion du régulateur AIRE décrit par Anderson et ses collègues, expriment des auto-antigènes restreints aux tissus qui seraient autrement confinés aux organes périphériques, de sorte que les clones potentiellement auto-réactifs peuvent être éliminés avant leur exportation. Le résultat, tel que synthétisé par Klein et ses collègues, est un répertoire circulant qui reconnaît les antigènes étrangers sur le CMH du soi tout en étant substantiellement purgé d'une forte auto-réactivité.

Clinical relevance

Les défauts de la tolérance centrale illustrent l'importance de ce point de contrôle : la perte de la présentation des auto-antigènes induite par AIRE est associée à un syndrome auto-immun multi-organes, soulignant comment la sélection négative thymique freine normalement l'auto-immunité. Cette entrée explique ces liens mécanistiques de manière conceptuelle et ne constitue pas une source de critères diagnostiques ou de conseils de traitement.

Evidence & guidelines

Le présent exposé repose sur l'immunologie expérimentale, y compris la démonstration génétique de la fonction d'AIRE et sa synthèse dans des revues majeures, plutôt que sur des essais cliniques ; les affirmations spécifiques renvoient aux études primaires et revues citées.

History

L'idée que les clones auto-réactifs sont éliminés au cours du développement remonte à la théorie de la sélection clonale, mais le rôle du thymus dans la délétion des lymphocytes T auto-réactifs a été établi expérimentalement par des études sur la sélection des thymocytes. Une avancée majeure a été la découverte que la médulla thymique exprime des auto-antigènes restreints aux tissus sous le contrôle d'AIRE, expliquant comment les lymphocytes T peuvent être tolérisés dans le thymus aux antigènes exprimés uniquement dans des organes distants.

Debates

Dans quelle mesure la tolérance centrale peut-elle purger complètement l'auto-réactivité ?

Étant donné que tous les auto-antigènes ne peuvent pas être présentés dans le thymus et que les seuils d'affinité sont imparfaits, certaines cellules auto-réactives s'échappent inévitablement, faisant de la suffisance de la tolérance centrale et de son relais par les mécanismes périphériques une question continue.

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la tolérance centrale ?

C'est l'élimination ou la déviation des lymphocytes fortement auto-réactifs pendant leur développement dans les organes lymphoïdes primaires, classiquement la sélection négative des lymphocytes T auto-réactifs dans le thymus, de sorte que le répertoire atteignant la périphérie est largement auto-tolérant.

Comment le thymus peut-il tolériser les lymphocytes T aux antigènes présents uniquement dans d'autres organes ?

Les cellules épithéliales thymiques médullaires expriment un large éventail d'auto-antigènes restreints aux tissus sous le contrôle du régulateur AIRE, présentant une image du soi qui permet aux lymphocytes T en développement d'être criblés contre des antigènes qu'ils ne rencontreraient autrement que dans les tissus périphériques.