Tolérance immunitaire en transplantation

La tolérance immunitaire en transplantation est l'état dans lequel le système immunitaire d'un receveur accepte une greffe comme s'il s'agissait de son propre tissu, sans rejet continu et idéalement sans immunosuppression prolongée. C'est l'inverse du rejet et un objectif de longue date dans ce domaine, enraciné dans la démonstration expérimentale que la tolérance aux tissus étrangers peut être acquise de manière active.

Definition

La tolérance immunitaire en transplantation est un état d'absence de réponse spécifique au donneur dans lequel le système immunitaire du receveur ne rejette pas la greffe tout en conservant des réponses aux autres antigènes. Cet état est obtenu par la délétion des lymphocytes alloréactifs (tolérance centrale) et leur régulation ou anergie en périphérie (tolérance périphérique), y compris la suppression par les lymphocytes T régulateurs.

Scope

Cette entrée couvre le concept immunologique de tolérance (en transplantation) spécifique au donneur : les mécanismes centraux et périphériques, le rôle des lymphocytes T régulateurs, et la distinction entre la tolérance complète et l'acceptation partielle de la greffe sans médicaments parfois observée cliniquement. Il s'agit d'une description de référence et éducative qui ne fournit pas de conseils cliniques ni de protocoles.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue les mécanismes centraux des mécanismes périphériques de la tolérance en transplantation ?
• Comment les lymphocytes T régulateurs contribuent-ils à l'acceptation de la greffe ?
• Pourquoi la tolérance durable et sans médicaments s'est-elle avérée difficile à obtenir cliniquement ?

Key concepts

• Tolérance centrale (délétion thymique)
• Tolérance périphérique (anergie, régulation)
• Lymphocytes T régulateurs et Foxp3
• Absence de réponse spécifique au donneur
• Chimérisme mixte
• Tolérance opérationnelle (sans médicaments)

Key theories

Tolérance acquise activement

Billingham, Brent et Medawar ont démontré que l'exposition à des cellules étrangères pendant une fenêtre de développement critique induit une acceptation durable et antigène-spécifique des greffes ultérieures du même donneur, établissant ainsi la tolérance comme un état immunologique acquis et posant les bases conceptuelles de la tolérance en transplantation.

Contrôle par les lymphocytes T régulateurs

Une population dédiée de lymphocytes T régulateurs, définie par le facteur de transcription Foxp3, supprime activement les réponses immunitaires ; ces cellules peuvent freiner l'alloréactivité et sont centrales aux mécanismes périphériques de la tolérance en transplantation.

Mechanisms

La tolérance se développe par des mécanismes complémentaires. La tolérance centrale élimine les lymphocytes fortement auto- ou alloréactifs pendant leur développement dans le thymus, où les lymphocytes T régulateurs exprimant Foxp3 sont également sélectionnés. La tolérance périphérique agit sur les lymphocytes matures par la délétion clonale, l'inactivation fonctionnelle (anergie) et la suppression active par les lymphocytes T régulateurs qui freinent les réponses alloréactives. Expérimentalement, l'établissement de cellules hématopoïétiques dérivées du donneur chez le receveur (chimérisme mixte) peut favoriser une tolérance durable spécifique au donneur. En transplantation clinique, l'immunosuppression à vie se substitue à la tolérance chez la plupart des receveurs, bien que de rares cas de fonction stable de la greffe après l'arrêt des médicaments (tolérance opérationnelle) montrent que la tolérance est biologiquement atteignable.

Clinical relevance

La tolérance constitue le fondement de la justification de l'immunosuppression et de l'aspiration à long terme à la réduire ou à l'éliminer ; la compréhension des cellules régulatrices et du chimérisme est essentielle pour interpréter la recherche et les essais sur la tolérance. Cette entrée est conceptuelle et descriptive et ne recommande pas le retrait de l'immunosuppression ni aucun traitement individualisé.

History

Le concept moderne de tolérance immunologique acquise a été établi par Billingham, Brent et Medawar en 1953 et s'est appuyé sur les prédictions théoriques antérieures de Burnet et Fenner. Les décennies suivantes ont clarifié la délétion thymique centrale, la découverte des lymphocytes T régulateurs et de leur régulateur maître Foxp3, ainsi que des stratégies expérimentales telles que le chimérisme mixte, transformant la tolérance d'un phénomène de laboratoire en un objectif translationnel.

Debates

Une tolérance clinique durable peut-elle être obtenue en toute sécurité ?

Des stratégies telles que la thérapie par cellules régulatrices et le chimérisme mixte peuvent induire expérimentalement une tolérance spécifique au donneur, mais leur traduction en une tolérance sûre, fiable et sans médicaments chez les patients reste à prouver et constitue un domaine de recherche actif.

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Shimon Sakaguchi
• Kathryn Wood

Seminal works

• billingham-1953
• hori-2003
• wood-2012

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la tolérance en transplantation ?

C'est un état dans lequel le système immunitaire du receveur accepte la greffe d'un donneur spécifique sans la rejeter et idéalement sans immunosuppression continue, tout en répondant normalement aux autres antigènes.

Pourquoi la plupart des receveurs de greffe n'ont-ils pas une véritable tolérance ?

La tolérance durable spécifique au donneur est difficile à induire de manière fiable et sûre, de sorte que la plupart des receveurs dépendent d'une immunosuppression continue ; une fonction stable de la greffe sans médicaments (tolérance opérationnelle) n'est observée que chez une minorité.