Polymorphismes génétiques dans le métabolisme des médicaments

De nombreuses enzymes métabolisant les médicaments sont génétiquement polymorphes : la variation héréditaire de leurs gènes produit des enzymes dont l'activité est réduite, absente, normale ou augmentée. Ces polymorphismes — classiquement observés dans le CYP2D6, le CYP2C19, la thiopurine S-méthyltransférase et les N-acétyltransférases — classent les individus en phénotypes de métaboliseurs et constituent une source génétique principale de variabilité dans l'exposition et la réponse aux médicaments.

Definition

Le polymorphisme génétique dans le métabolisme des médicaments est une variation héréditaire des gènes codant les enzymes métabolisant les médicaments qui produit des différences stables dans l'activité enzymatique au sein d'une population, classant les individus en phénotypes de métaboliseurs (par exemple, métaboliseur lent, intermédiaire, étendu ou ultrarapide).

Scope

Ce sujet aborde le concept du métabolisme polymorphe des médicaments, le cadre des phénotypes de métaboliseurs, les enzymes polymorphes les mieux caractérisées, et la traduction de cette variation génétique en recommandations pharmacogénétiques. Il a un but éducatif et ne fournit aucun conseil individualisé en matière de tests ou de posologie.

Core questions

• Comment la variation héréditaire des enzymes métabolisantes produit-elle les phénotypes de métaboliseurs ?
• Quelles enzymes métabolisant les médicaments sont les plus clairement polymorphes ?
• Comment les polymorphismes affectent-ils l'exposition aux médicaments et à leurs métabolites actifs ?
• Comment la variation pharmacogénétique est-elle traduite en recommandations cliniques ?

Key concepts

• Phénotypes de métaboliseurs (lent, intermédiaire, étendu, ultrarapide)
• Polymorphisme du CYP2D6 et du CYP2C19
• Variation de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
• Statut acétylateur de la N-acétyltransférase
• Traduction génotype-phénotype
• Formation de métabolites actifs dans les prodrogues
• Lignes directrices de posologie pharmacogénétique

Mechanisms

Les polymorphismes dans les gènes métabolisant les médicaments — incluant les délétions géniques, les variants inactivateurs et les duplications géniques — modifient la quantité ou la fonction de l'enzyme codée, produisant une distribution d'activité au sein de la population (Evans & Relling, 1999). Pour une enzyme telle que le CYP2D6, cela donne des phénotypes de métaboliseurs lents, intermédiaires, étendus et ultrarapides, avec des différences correspondantes dans la clairance de ses substrats (Zanger & Schwab, 2013). La direction clinique de l'effet dépend de si le métabolisme inactive ou active le médicament : les métaboliseurs lents accumulent un médicament parent qui est normalement inactivé, mais génèrent peu de produit actif à partir d'une prodrogue qui dépend de la même enzyme (Evans & McLeod, 2003). Des polymorphismes comparables dans le CYP2C19, la thiopurine S-méthyltransférase et les N-acétyltransférases façonnent de manière similaire l'exposition et la réponse. Ces relations génotype-phénotype constituent la base sur laquelle les groupes de travail en pharmacogénétique élaborent des recommandations spécifiques aux enzymes (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Les polymorphismes des enzymes métabolisantes contribuent à la variabilité de l'exposition aux médicaments et au risque de réponse altérée, et constituent le substrat des lignes directrices pharmacogénétiques. Cette entrée explique les mécanismes génétiques et le cadre phénotypique comme matériel de référence ; elle ne recommande pas de tests ou de posologie pour un individu donné.

Epidemiology

La fréquence des phénotypes de métaboliseurs varie entre les populations : par exemple, la proportion de métaboliseurs lents ou ultrarapides au niveau de loci tels que CYP2D6 et CYP2C19 diffère selon les groupes ancestraux, c'est pourquoi les fréquences alléliques sont rapportées par population dans les synthèses pharmacogénétiques (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Les groupes de travail professionnels en pharmacogénétique traduisent le génotype en recommandations spécifiques aux enzymes ; les lignes directrices du Dutch Pharmacogenetics Working Group sont un exemple publié de cette traduction du gène à la recommandation (Swen et al., 2011). Les relations génotype-phénotype sous-jacentes et leurs conséquences sur la disposition et la réponse sont documentées dans des revues majeures (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Des différences héréditaires dans le métabolisme des médicaments ont été reconnues au milieu du XXe siècle à travers des traits tels que l'acétylation lente versus rapide de l'isoniazide et le polymorphisme d'oxydation de la débrisoquine, cartographié plus tard sur le CYP2D6. À partir des années 1990, ces observations ont été intégrées à la pharmacogénomique, qui a recadré la variation héréditaire du métabolisme comme un déterminant prévisible de la disposition et de la réponse aux médicaments (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), culminant en des lignes directrices formelles gène-à-dose (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un métaboliseur lent ?

Un métaboliseur lent est porteur de variants géniques qui entraînent une activité fonctionnelle faible ou nulle d'une enzyme métabolisant les médicaments particulière ; ainsi, les médicaments principalement éliminés par cette enzyme tendent à s'accumuler, tandis que les prodrogues qui en dépendent pour leur activation produisent peu de médicament actif.

Pourquoi le même polymorphisme augmente-t-il l'exposition à un médicament mais diminue-t-il l'effet d'un autre ?

Cela dépend si l'enzyme inactive ou active le médicament. Une activité réduite augmente les niveaux d'un médicament que l'enzyme inactive normalement, mais réduit la formation du métabolite actif à partir d'une prodrogue que l'enzyme active normalement.