Sélection et interprétation des tests génétiques
La sélection et l'interprétation des tests génétiques constituent le domaine du conseil génétique qui s'intéresse à la détermination du moment opportun pour un test génétique, au choix parmi les types de tests disponibles, et à la traduction du résultat de laboratoire en une déclaration cliniquement pertinente. Ce domaine établit un lien entre la question clinique ayant motivé le test, les preuves moléculaires qu'un laboratoire peut fournir, et l'incertitude qui accompagne souvent ces preuves.
Definition
La sélection et l'interprétation des tests génétiques désignent les processus liés de choix d'un test génétique adapté à une question clinique et d'application de cadres de preuves standardisés pour classer et rapporter les variants résultants, y compris leur certitude et leurs implications cliniques.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur sur l'ensemble du parcours d'un test génétique : les indications qui justifient sa prescription, la performance analytique et clinique des différentes stratégies de test, le cadre standardisé utilisé pour classer les variants de séquence de bénins à pathogènes, le problème particulier des variants de signification incertaine, le dépistage au niveau de la population et des porteurs, et la gestion des résultats trouvés fortuitement plutôt que recherchés. Il aborde ces sujets comme des questions méthodologiques et interprétatives, et non comme un protocole de prise en charge individuelle des patients.
Sub-topics
Core questions
- Quand un test génétique est-il indiqué, et quelle question clinique est-il censé résoudre ?
- Comment les différentes stratégies de test (monogénique, panel, exome, génome) sont-elles choisies pour une indication donnée ?
- Comment la pathogénicité d'un variant de séquence est-elle classée à partir des preuves disponibles ?
- Comment l'incertitude de classification et les découvertes fortuites doivent-elles être gérées et communiquées ?
Key concepts
- Indication du test et utilité clinique
- Validité analytique versus validité clinique
- Classification des variants (de bénin à pathogène)
- Variant de signification incertaine
- Dépistage des porteurs et dépistage populationnel
- Découvertes secondaires et fortuites
- Conseil pré- et post-test
Mechanisms
Un test génétique débute par une question clinique qui détermine la stratégie appropriée, allant des analyses ciblées de variants uniques (targeted single-variant assays) aux panels, au séquençage de l'exome et du génome, chacun présentant une portée de détection et un coût différents (Schwarze et al., 2018). Le laboratoire identifie ensuite les variants et les classe selon un cadre de preuves standardisé qui pondère la fréquence dans la population, les prédictions computationnelles, les données fonctionnelles et la ségrégation pour positionner chaque variant sur une échelle de bénin à pathogène (Richards et al., 2015). L'interprétation dépend également du contexte clinique : le même variant peut avoir des implications différentes selon le phénotype, les antécédents familiaux et la raison du test. Les tests pharmacogénomiques illustrent comment le génotype est lié à une conséquence clinique en aval par le biais de relations gène-médicament connues (Wang et al., 2011).
Clinical relevance
Comprendre comment les tests génétiques sont sélectionnés et interprétés est essentiel pour évaluer les preuves génétiques et pour la pratique du conseil génétique. Ce domaine décrit comment les résultats sont générés et classifiés, et comment leur certitude est communiquée ; il s'agit d'une orientation de référence pour comprendre le parcours de test et non d'une base pour prescrire des tests ou prendre des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.
Epidemiology
L'utilisation clinique des tests génétiques et génomiques s'est considérablement étendue à mesure que les coûts de séquençage ont diminué, passant des tests monogéniques pour des troubles spécifiques au séquençage de l'exome et du génome pour de nombreuses indications ; les preuves de rentabilité pour les approches plus larges demeurent hétérogènes (Schwarze et al., 2018).
History
Les tests génétiques ont évolué des analyses cytogénétiques et biochimiques vers les méthodes basées sur l'ADN et, plus tard, les méthodes de séquençage à haut débit. À mesure que le volume et l'étendue des variants détectés augmentaient, le domaine a développé des cadres partagés pour classer la pathogénicité des variants, consolidés dans la recommandation consensuelle ACMG/AMP de 2015, qui a standardisé la manière dont les laboratoires pondèrent les preuves et rapportent les résultats (Richards et al., 2015).
Debates
- Quelle devrait être l'étendue du test de première ligne ?
- Commencer par des tests ciblés ou par le séquençage de l'exome/génome implique des compromis en termes de rendement diagnostique, de coût et de la charge des découvertes incertaines ou fortuites, et la base de preuves de rentabilité est encore en développement.
Key figures
- Sue Richards
- Heidi Rehm
- Sean Tavtigian
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- schwarze-2018
Frequently asked questions
- Que couvre ce domaine ?
- Il couvre la manière dont un test génétique est choisi pour une question clinique et comment le résultat de laboratoire est classifié, rapporté et compris en termes de certitude et de signification clinique.
- Le séquençage plus large est-il toujours meilleur qu'un test ciblé ?
- Pas nécessairement ; les stratégies plus larges, telles que le séquençage de l'exome ou du génome, augmentent la portée mais augmentent également le coût et la probabilité de découvertes incertaines ou fortuites ; le choix approprié dépend donc de la question clinique.