Variants de signification incertaine

Un variant de signification incertaine (VUS) est un changement d'ADN pour lequel les preuves disponibles sont insuffisantes pour le qualifier de pathogène ou d'inoffensif. Il s'agit du niveau intermédiaire de la classification standard à cinq catégories, et il représente non pas une conclusion sur le risque pour le patient, mais une déclaration sur les limites des connaissances actuelles. Les classifications de VUS sont fréquentes et peuvent être reclassifiées à mesure que les preuves s'accumulent.

Definition

Un variant de signification incertaine est un variant de séquence dont les preuves accumulées sont insuffisantes pour le classer comme pathogène ou bénin, le plaçant au niveau central du cadre de classification standardisé en attendant des données supplémentaires.

Scope

Le sujet explique pourquoi la catégorie incertaine existe, ce qui la distingue des classifications pathogènes et bénignes, comment les variants sont reclassifiés au fil du temps, et les défis que les résultats de VUS posent pour le conseil génétique et pour le rapport de laboratoire. Il aborde les problèmes d'interprétation et de communication liés à l'incertitude plutôt que d'offrir des règles pour l'action clinique concernant un VUS.

Core questions

• Pourquoi une catégorie incertaine existe-t-elle entre bénin et pathogène ?
• Quels types de preuves font sortir un variant du niveau incertain ?
• Comment et quand les VUS sont-ils reclassifiés ?
• Pourquoi les résultats de VUS sont-ils difficiles à communiquer ?

Key concepts

• Niveau incertain de classification
• Preuves insuffisantes ou contradictoires
• Reclassification au fil du temps
• Probabilité de pathogenicité
• Communication de l'incertitude
• Non-exploitabilité clinique d'un VUS

Mechanisms

Un variant est classé comme incertain lorsque les preuves pondérées n'atteignent ni le seuil pour (probablement) pathogène ni pour (probablement) bénin, ou lorsque les preuves sont internement contradictoires (Richards et al., 2015). Dans le cadre de la reformulation bayésienne des critères, le niveau incertain correspond à une bande de probabilité postérieure intermédiaire de pathogenicité plutôt qu'à un état biologique discret (Tavtigian et al., 2018). Étant donné que la classification reflète les preuves actuelles, l'accumulation de données, telles que de nouvelles informations sur la fréquence dans la population, des études fonctionnelles, des familles affectées supplémentaires ou des interprétations partagées entre laboratoires, peut faire passer un variant dans les niveaux bénin ou pathogène ; les variants du nombre de copies sont également sujets à des classifications incertaines selon leur propre norme (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

Un VUS n'est, par définition, pas établi comme cliniquement exploitable, et comprendre cela est essentiel pour évaluer et communiquer les résultats génétiques sans les exagérer ni les minimiser. Le sujet décrit ce que signifie une classification incertaine et comment elle peut évoluer ; il s'agit d'un compte rendu de référence et ne dicte pas la prise en charge clinique d'un variant spécifique.

Epidemiology

Les classifications incertaines sont fréquentes dans le séquençage clinique, en particulier pour les tests larges et pour les gènes ou les populations avec des données de référence éparses ; leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour un gène donné à mesure que les preuves partagées s'accumulent et que les variants sont reclassifiés (Richards et al., 2015).

History

La catégorie incertaine explicite a été formalisée comme le niveau intermédiaire du schéma ACMG/AMP à cinq niveaux, offrant aux laboratoires un moyen défini de rapporter les variants que les preuves ne pouvaient pas résoudre (Richards et al., 2015). La modélisation bayésienne ultérieure a clarifié que ce niveau représente une probabilité intermédiaire plutôt qu'un état fixe, et que des seuils, et non la biologie, le séparent des niveaux adjacents (Tavtigian et al., 2018).

Debates

Comment la bande incertaine devrait-elle être délimitée ?

L'endroit où fixer les seuils de probabilité qui séparent l'incertain du probablement bénin et du probablement pathogène affecte le nombre de variants classés comme incertains, et la modélisation quantitative a été utilisée pour plaider en faveur de limites plus cohérentes.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

Un variant de signification incertaine signifie-t-il qu'une personne est atteinte d'une maladie ?

Non. Cela signifie que les preuves sont actuellement insuffisantes pour dire si le variant est nocif ou inoffensif. C'est une déclaration sur les limites des connaissances, et non une conclusion de risque établie.

Un VUS peut-il changer de classification ultérieurement ?

Oui. À mesure que de nouvelles preuves s'accumulent, telles que des données de population, des études fonctionnelles ou des interprétations partagées entre laboratoires, un variant peut être reclassifié comme bénin ou pathogène.