Polymorphisme et formes cristallines

Le polymorphisme est la capacité d'une substance médicamenteuse à cristalliser selon plusieurs arrangements internes distincts, donnant des formes solides qui partagent la même identité chimique mais diffèrent par leurs propriétés physiques. Étant donné que la forme cristalline régit la solubilité, la vitesse de dissolution et la stabilité physique, son identification et son contrôle sont des préoccupations centrales en préformulation.

Definition

Le polymorphisme est l'existence de deux ou plusieurs formes cristallines d'un même composé qui diffèrent par l'arrangement ou la conformation des molécules dans le réseau cristallin ; les phénomènes à l'état solide connexes incluent les solvates et les hydrates (pseudopolymorphes) et la forme amorphe non cristalline.

Scope

Cette entrée couvre les polymorphes cristallins, les solvates et les hydrates (pseudopolymorphisme), l'état amorphe, les relations thermodynamiques entre les formes (énantiotropie et monotropie), les conséquences de la forme sur la solubilité, la dissolution et la stabilité, ainsi que les principales méthodes utilisées pour détecter et caractériser les formes. Il s'agit d'un contenu de référence et non d'une spécification de fabrication ou de contrôle.

Core questions

• Comment les différentes formes cristallines d'un même médicament diffèrent-elles en termes de solubilité, de vitesse de dissolution et de stabilité ?
• Qu'est-ce qui distingue les systèmes polymorphiques énantiotropes des systèmes monotropes ?
• Comment les polymorphes, les solvates et les formes amorphes sont-ils détectés et caractérisés, et pourquoi doivent-ils être contrôlés ?

Key concepts

• Polymorphes et formes cristallines
• Solvates et hydrates (pseudopolymorphisme)
• État solide amorphe
• Énergie de réseau et stabilité relative
• Énantiotropie et monotropie
• Transformation polymorphique
• Diffraction des rayons X sur poudre et caractérisation thermique

Mechanisms

Des polymorphes distincts apparaissent lorsque les mêmes molécules s'agencent dans des réseaux différents, chacun ayant sa propre énergie de réseau. Une forme de plus haute énergie (métastable) présente une cohésion de réseau plus faible et donc une solubilité apparente plus grande et une dissolution plus rapide, mais elle tend à se convertir au fil du temps vers la forme la plus stable, ce qui peut modifier les performances du produit. La capacité de deux formes à s'interconvertir réversiblement avec la température (énantiotropie) ou seulement irréversiblement en dessous du point de fusion (monotropie) détermine le risque lié au traitement et au stockage. Les solvates et les hydrates incorporent un solvant dans le réseau, modifiant à nouveau la solubilité et la stabilité, tandis que les solides amorphes manquent d'ordre à longue portée et offrent la solubilité la plus élevée au prix d'une instabilité physique. La diffraction des rayons X sur poudre, l'analyse thermique et la spectroscopie permettent conjointement d'identifier et de suivre ces formes.

Clinical relevance

Les différences de forme cristalline peuvent entraîner des différences cliniquement significatives de biodisponibilité pour les médicaments peu solubles, et la conversion incontrôlée de forme a historiquement affecté les produits commercialisés. Cette entrée décrit comment la forme à l'état solide influence le comportement des médicaments à des fins de référence et ne constitue pas une base pour les décisions de prescription ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

Byrn et al. (1995) ont défini l'approche stratégique, axée sur la réglementation, pour la caractérisation et le contrôle des formes solides pharmaceutiques, une approche qui se reflète dans les directives de l'ICH concernant les spécifications des nouvelles substances médicamenteuses. Les conséquences biopharmaceutiques de la solubilité dépendante de la forme sont liées au cadre de classification d'Amidon et al. (1995), et les principes cristallographiques sous-jacents sont traités de manière exhaustive par Bernstein (2002).

History

La prise de conscience que le même médicament pouvait exister sous différentes formes cristallines avec des performances différentes s'est développée au cours de la seconde moitié du XXe siècle, ce qui a incité à un criblage systématique des formes solides. Byrn et al. (1995) ont codifié une stratégie réglementaire pour les solides pharmaceutiques, et la monographie de Bernstein (2002) a consolidé la compréhension cristallographique et thermodynamique du polymorphisme dans les cristaux moléculaires.

Key figures

• Stephen R. Byrn
• Joel Bernstein

Seminal works

• byrn-1995
• bernstein-2002

Frequently asked questions

Pourquoi la forme cristalline d'un médicament affecte-t-elle sa solubilité ?

Différents polymorphes ont des énergies de réseau différentes ; une forme moins stable, de plus haute énergie, nécessite moins d'énergie pour se désagréger et tend donc à présenter une solubilité apparente plus élevée et une dissolution plus rapide que la forme la plus stable.

Quelle est la différence entre un polymorphe et un solvate ?

Un polymorphe est un arrangement cristallin différent des molécules de médicament pures, tandis qu'un solvate (ou un hydrate, lorsque le solvant est l'eau) incorpore des molécules de solvant dans le réseau cristallin ; les solvates sont parfois appelés pseudopolymorphes.