Protéines de la famille BCL-2 et apoptose mitochondriale

La famille de protéines BCL-2 régit la voie intrinsèque, mitochondriale, de l'apoptose en contrôlant la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe. L'équilibre entre les membres pro-survie et les membres pro-mort détermine si une cellule franchit le seuil pour s'engager dans la mort cellulaire.

Definition

Les protéines de la famille BCL-2 constituent un groupe de régulateurs structurellement apparentés, partageant des domaines d'homologie BCL-2 (BH), qui comprennent des membres anti-apoptotiques, des membres effecteurs pro-apoptotiques et des membres pro-apoptotiques BH3-only, dont l'interaction nette contrôle la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe et, par conséquent, la voie apoptotique intrinsèque.

Scope

Cette entrée aborde les trois classes fonctionnelles de la famille BCL-2, comment elles régulent la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe, la libération du cytochrome c et d'autres facteurs apoptogènes, et comment cette voie intrinsèque s'intègre au reste de la machinerie apoptotique. Elle complète les entrées sur les caspases et sur les récepteurs de mort. Il s'agit d'une entrée de référence mécanistique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment les membres de la famille BCL-2 décident-ils si une cellule vit ou meurt ?
• Quelles sont les trois classes fonctionnelles et comment interagissent-elles ?
• Comment la membrane mitochondriale externe est-elle perméabilisée ?
• Comment cette voie intrinsèque est-elle liée à l'activation des caspases ?

Key concepts

• Membres anti-apoptotiques (par exemple, BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• Effecteurs pro-apoptotiques (BAX, BAK)
• Protéines BH3-only (par exemple, BID, BIM, PUMA, NOXA)
• Perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP)
• Libération du cytochrome c
• Interactions des domaines BH3
• Seuil de survie et engagement vers la mort cellulaire

Mechanisms

La famille comprend des membres anti-apoptotiques qui favorisent la survie, les effecteurs pro-apoptotiques BAX et BAK qui peuvent perméabiliser la membrane mitochondriale externe, et des protéines BH3-only qui agissent comme des capteurs de stress en amont (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). Lorsque les signaux pro-mort dominent, BAX et BAK s'oligomérisent pour perméabiliser la membrane mitochondriale externe, libérant le cytochrome c et d'autres facteurs dans le cytosol ; le cytochrome c déclenche ensuite l'assemblage de l'apoptosome et l'activation de la caspase-9, reliant la famille BCL-2 aux caspases effectrices (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). L'abondance relative et les interactions de liaison des membres pro- et anti-apoptotiques établissent un seuil qui détermine si la cellule s'engage dans la mort cellulaire.

Clinical relevance

La surexpression des membres anti-apoptotiques de la famille BCL-2 aide les cellules cancéreuses à échapper à la mort et à résister à la thérapie, c'est pourquoi cette famille est un concept central pour comprendre l'évasion de l'apoptose et la justification des agents qui miment les protéines BH3-only (Youle & Strasser, 2008). Cette entrée décrit des mécanismes et ne constitue pas une base pour des décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Le contenu reflète des revues fondamentales et intégratives sur la famille BCL-2 et l'apoptose mitochondriale (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique, et non d'une directive de pratique clinique.

History

BCL-2 a été identifié pour la première fois comme un proto-oncogène qui favorisait la survie plutôt que la prolifération, recadrant le cancer comme étant en partie un trouble de la mort cellulaire défectueuse. Des travaux ultérieurs ont défini les membres pro- et anti-apoptotiques de la famille, les capteurs BH3-only, et le rôle de BAX/BAK dans la perméabilisation des mitochondries, établissant la voie intrinsèque comme une décision régulée de vie ou de mort (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

Comment la famille BCL-2 décide-t-elle si une cellule meurt ?

L'équilibre entre les membres anti-apoptotiques qui favorisent la survie et les effecteurs pro-apoptotiques et les capteurs BH3-only établit un seuil ; lorsque les membres pro-mort prévalent, la membrane mitochondriale externe est perméabilisée et la cellule s'engage dans l'apoptose.

Qu'est-ce que la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe ?

C'est l'événement médiatisé par BAX/BAK qui libère le cytochrome c et d'autres facteurs apoptogènes des mitochondries, déclenchant la formation de l'apoptosome et l'activation des caspases dans la voie intrinsèque.