Biodisponibilité et métabolisme de premier passage

La biodisponibilité est la fraction d'une dose administrée de médicament inchangé qui atteint la circulation systémique. Pour les médicaments administrés par voie orale, elle correspond au produit de la fraction absorbée au niveau intestinal, de la fraction échappant au métabolisme dans la paroi intestinale et de la fraction échappant au métabolisme de premier passage hépatique avant d'atteindre la circulation générale. Le métabolisme de premier passage (présystémique) est la perte de médicament au cours de ce passage initial, et constitue une raison majeure pour laquelle certains médicaments présentent une biodisponibilité orale faible ou variable.

Definition

La biodisponibilité est la fraction (F) d'une dose administrée de médicament inchangé qui atteint la circulation systémique ; pour l'administration orale, elle est le produit des fractions absorbées et échappant au métabolisme de la paroi intestinale et au métabolisme hépatique de premier passage, l'administration intraveineuse étant définie comme ayant une biodisponibilité de 100 %.

Scope

Ce sujet aborde la définition et les composantes de la biodisponibilité, le concept de biodisponibilité absolue versus relative, et l'effet de premier passage par lequel le médicament est éliminé avant d'atteindre la circulation systémique. Il est traité comme un sujet pharmacocinétique et physico-chimique et ne fournit pas de conseils de posologie ou de bioéquivalence pour des produits spécifiques.

Core questions

• Quelle fraction d'une dose administrée atteint la circulation systémique, et pourquoi ?
• Comment le métabolisme de premier passage réduit-il la biodisponibilité orale ?
• Comment distingue-t-on la biodisponibilité absolue de la biodisponibilité relative ?

Key concepts

• Biodisponibilité absolue (F)
• Biodisponibilité relative
• Fraction absorbée
• Métabolisme de la paroi intestinale
• Métabolisme hépatique de premier passage
• Rapport d'extraction hépatique
• Voie de la circulation portale
• Aire sous la courbe (ASC) comme mesure d'exposition

Mechanisms

Un médicament administré par voie orale est absorbé à travers l'épithélium intestinal, mais avant d'atteindre la circulation systémique, il doit traverser la paroi intestinale puis le foie via la veine porte. Le médicament peut être métabolisé par des enzymes dans la paroi intestinale et, de manière cruciale, extrait par le foie lors de ce premier passage ; seule la fraction restante entre dans la circulation générale. La biodisponibilité reflète donc la séquence de la fraction absorbée, de la fraction échappant au métabolisme intestinal et de la fraction échappant à l'extraction hépatique. Les médicaments ayant un rapport d'extraction hépatique élevé subissent une perte importante au premier passage et présentent une biodisponibilité orale faible, souvent variable, tandis que les voies qui contournent la circulation portale évitent le premier passage hépatique. La biodisponibilité est quantifiée en comparant l'exposition systémique (aire sous la courbe concentration-temps) après des doses orales et intraveineuses ; pour les composés dont l'absorption est limitée, la solubilité et la perméabilité fixent une limite supérieure à la fraction absorbée (Amidon, 1995 ; Rowland & Tozer, 2011). Pour de nombreux médicaments, les déterminants de la clairance qui régissent l'extraction hépatique se reflètent de manière correspondante dans la biodisponibilité observée (Obach, 2008).

Clinical relevance

La biodisponibilité et le métabolisme de premier passage expliquent pourquoi un même médicament peut nécessiter des doses différentes selon les voies d'administration et pourquoi certains médicaments ne conviennent pas à l'usage oral. Ce concept sous-tend également la bioéquivalence, c'est-à-dire la comparaison de l'exposition systémique entre les produits. Cette entrée décrit ces concepts à un niveau de référence et ne constitue pas une base pour les décisions de posologie individuelle, de choix de voie d'administration ou de substitution de produit.

Evidence & guidelines

La biodisponibilité et la bioéquivalence sont évaluées par des comparaisons d'exposition systémique et font l'objet de directives réglementaires ; le Système de Classification Biopharmaceutique (Biopharmaceutics Classification System) soutient les dispenses d'études de bioéquivalence in vivo (biowaivers) lorsque la dissolution in vitro peut remplacer ces études pour les médicaments qualifiés (Amidon, 1995). Les compendiums pharmacocinétiques relient la biodisponibilité observée aux propriétés d'extraction et de clairance (Obach, 2008 ; Rowland & Tozer, 2011).

History

L'effet de premier passage a été reconnu au milieu du XXe siècle, lorsque l'on a observé que les médicaments étaient beaucoup moins efficaces par voie orale que par voie parentérale, ce qui a été attribué à l'extraction hépatique présystémique. La biodisponibilité a été formalisée comme une fraction quantitative en pharmacocinétique, et le Système de Classification Biopharmaceutique (1995) a ensuite relié la composante d'absorption à la solubilité et à la perméabilité, encadrant ainsi le traitement réglementaire de la bioéquivalence et des dispenses d'études de bioéquivalence (biowaivers).

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach

Seminal works

• amidon-1995
• obach-2008

Frequently asked questions

Que signifie la biodisponibilité ?

La biodisponibilité est la proportion d'une dose administrée de médicament inchangé qui atteint la circulation systémique. Par définition, une dose intraveineuse est entièrement biodisponible (100 %), et les autres voies d'administration sont comparées à celle-ci.

Pourquoi le métabolisme de premier passage diminue-t-il la biodisponibilité orale ?

Après absorption orale, le médicament traverse la paroi intestinale et le foie avant d'entrer dans la circulation générale. Les enzymes présentes à ces niveaux peuvent métaboliser une fraction substantielle du médicament lors de ce premier passage, de sorte qu'une quantité moindre de médicament inchangé atteint la circulation systémique.