Modélisation pharmacocinétique et demi-vie

La modélisation pharmacocinétique représente l'évolution temporelle des concentrations de médicaments par des descriptions mathématiques, allant des modèles compartimentaux simples aux modèles mécanistiques basés sur la physiologie (PBPK). La demi-vie d'élimination – le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié – est un paramètre dérivé qui résume la rapidité avec laquelle un médicament quitte l'organisme. La modélisation et la demi-vie permettent de condenser les données pharmacocinétiques en des paramètres qui décrivent et prédisent le comportement des médicaments.

Definition

La modélisation pharmacocinétique est la représentation mathématique de l'évolution temporelle des concentrations de médicaments ; la demi-vie d'élimination est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique (ou la quantité de médicament dans l'organisme) diminue de moitié pendant la phase terminale, liée à la clairance et au volume de distribution par la formule t-half = 0,693 multiplié par Vd divisé par la clairance.

Scope

Ce sujet couvre la modélisation pharmacocinétique compartimentale et basée sur la physiologie, la signification et la dérivation de la demi-vie à partir de la clairance et du volume de distribution, et l'utilisation de modèles pour prédire l'exposition et l'accumulation. Il est présenté comme un sujet quantitatif et méthodologique et ne fournit pas de recommandations posologiques.

Core questions

• Comment l'évolution temporelle de la concentration d'un médicament peut-elle être décrite mathématiquement ?
• Comment la demi-vie est-elle dérivée de la clairance et du volume de distribution ?
• Quand les modèles compartimentaux sont-ils appropriés par rapport aux modèles basés sur la physiologie ?

Key concepts

• Demi-vie d'élimination
• Élimination d'ordre un (exponentielle)
• Modèles à un et plusieurs compartiments
• Phase d'élimination terminale
• Accumulation et temps d'atteinte de l'état d'équilibre
• Modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK)
• Extrapolation in vitro-in vivo (IVIVE)
• Relation t-half = 0,693 x Vd / CL

Key theories

Modèles pharmacocinétiques compartimentaux

La disposition du médicament est représentée par un ou plusieurs compartiments cinétiquement homogènes avec un transfert et une élimination d'ordre un, produisant des courbes concentration-temps exponentielles à partir desquelles la demi-vie et d'autres paramètres sont estimés ; ce cadre empirique a été codifié comme la base classique de l'analyse pharmacocinétique.

Modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK)

Les modèles PBPK représentent le corps comme des compartiments physiologiques connectés par le flux sanguin, paramétrés par les volumes d'organes, la perfusion et les données de médicaments in vitro, permettant une prédiction mécanistique de la disposition et une extrapolation entre les populations et les espèces.

Mechanisms

Lorsque l'élimination est d'ordre un, la concentration du médicament diminue de manière exponentielle, et le temps nécessaire pour qu'elle diminue de moitié – la demi-vie – est constant quelle que soit la concentration initiale. La demi-vie n'est pas une propriété indépendante mais une conséquence des deux paramètres primaires : elle s'allonge à mesure que le volume de distribution augmente et se raccourcit à mesure que la clairance augmente, selon la formule t-half = 0,693 multiplié par Vd divisé par la clairance. Les modèles compartimentaux ajustent de telles courbes exponentielles aux données pour estimer ces paramètres, tandis que les modèles basés sur la physiologie construisent le profil concentration-temps à partir des volumes d'organes, des débits sanguins et des mesures in vitro du métabolisme et de la liaison, permettant une prédiction avant l'existence de données humaines (Jones, 2009 ; Rostami-Hodjegan, 2007). La demi-vie régit également la manière dont un médicament s'accumule : environ quatre à cinq demi-vies sont nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre lors d'administrations répétées. Des plages de paramètres empiriques pour de nombreux médicaments informent et valident de tels modèles (Obach, 2008).

Clinical relevance

La demi-vie indique conceptuellement la durée de persistance d'un médicament, la fréquence à laquelle il pourrait être nécessaire de l'administrer pour maintenir l'exposition, et le temps nécessaire à l'accumulation ou à l'élimination, tandis que les modèles soutiennent la prédiction de ces comportements. Cette entrée explique les paramètres et les approches de modélisation à un niveau de référence et n'est pas une source de schémas posologiques ou de conseils individualisés.

Evidence & guidelines

La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie est de plus en plus utilisée dans le développement de médicaments et acceptée par les régulateurs pour soutenir les prédictions des interactions médicamenteuses et de l'exposition dans des populations spéciales, lorsqu'elle est adéquatement vérifiée (Rostami-Hodjegan, 2007 ; Jones, 2009). Les recueils de paramètres pharmacocinétiques humains mesurés fournissent les données de référence par rapport auxquelles les prédictions des modèles de clairance, de volume et de demi-vie sont évaluées (Obach, 2008).

History

La pharmacocinétique compartimentale s'est développée au cours du XXe siècle en tant que description mathématique des données de concentration-temps des médicaments, codifiée dans des monographies telles que celles de Gibaldi et Perrier (1982) et les textes de Rowland et Tozer. À partir des années 2000, la modélisation basée sur la physiologie et l'extrapolation in vitro-in vivo sont devenues des outils courants pour prédire la pharmacocinétique humaine à partir de données précliniques et in vitro, étendant la modélisation de la description vers la prédiction prospective (Rostami-Hodjegan, 2007 ; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la demi-vie d'un médicament ?

La demi-vie d'élimination est le temps nécessaire pour que la concentration d'un médicament dans le plasma diminue de moitié pendant la phase d'élimination terminale. Elle reflète la rapidité avec laquelle l'organisme élimine le médicament et dépend à la fois de la clairance et du volume de distribution.

Quelle est la différence entre la modélisation compartimentale et la modélisation PBPK ?

Les modèles compartimentaux sont empiriques : ils ajustent un ou plusieurs compartiments abstraits aux données de concentration-temps. Les modèles basés sur la physiologie (PBPK) sont mécanistiques : ils représentent des organes réels connectés par le flux sanguin et utilisent des données physiologiques et in vitro pour prédire la disposition du médicament, y compris avant que des données humaines ne soient disponibles.